Die Rolle von ORAI und STIM Proteinen in T Zell vermittelter Tumorimmunität.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die korrekte Entwicklung, Funktion und Erhaltung von CD4+ und CD8+ T Zellen ist für eine anhaltende Immunität gegen Viren und Tumore von entscheidender Bedeutung. Gleichzeitig müssen T Zell vermittelte Immunantworten engmaschig reguliert werden, um überschießende Entzündungsreaktionen und Autoimmunität zu verhindern. Im zurückliegendem Projekt haben wir erste Hinweise darauf gefunden, dass der durch ORAI und STIM Proteine vermittelte Store-operated calcium entry (SOCE) Signaltransduktionsweg einen zentralen Verschaltungsmechanismus in der Differenzierung, Funktion und Regulation von T Zellen darstellt. Mit Hilfe von konditionellen Stiml und Stim2 Knock out Mäusen konnten wir beobachten, dass SOCE multiple Aspekte in T Zell vermittelten Immunantworten gegen virale und bakterielle Infektionen, sowie gegen Tumore kontrolliert. So wird in LCMV infizierten Mäusen SOCE für die Entwicklung und Funktion von Effektor CD8+ T Zellen und für die Erhaltung von virusspezifischen CD8+ Gedächtniszellen benötigt. Dabei steuert SOCE eine Reihe von CD8+ T Zell Funktionen wie z.B. die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine IL-2, TNFa und IFNy, die für die Bekämpfung und Eindämmung von Virus-infizierten Zellen entscheiden sind. In murinen Darmkrebs-und Melanommodellen konnten wir weiterhin feststellen, daß SOCE eine wichtige Rolle in AntitumorImmunantworten in Mäusen spielt, da STIM1 und STIM2 defiziente CD8+ T-Zellen eine defekte Zytotoxizität aufweisen und SOCE defiziente CD8+ T Zellen das Einnisten von Tumorzellen nicht verhindern können. Neben diesen CD8+ Effektorfunktionen kontrolliert SOCE außerdem auch zentrale Aspekte der Immunregulation und verhindert so überschießende Entzündungsreaktionen und nachfolgende Gewebeschäden, da SOCE im Mausmodel während chronischer Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis sowohl für die Entwicklung von immunsuppressiven regulatorischen CD4+ T (Treg-Zellen) als auch für T-Zell intrinsische immunregulatorische Mechanismen wie den Aktivierungs-induzierten Zelltod (AICD) Infektionen essentiell ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Emerging roles of store-operated Ca2+ entry through STIM and ORAI proteins in immunity, hemostasis and cancer. Channels. 2013;7(5):379-91
Bergmeier W, Weidinger C, Zee I, and Feske S
- STIM1 and STIM2 mediated Ca2+ influx regulates antitumor immunity by CD8+ T cells. Embo Molecular Medicine, 2013 Sep;5(9):1311-21
Weidinger C, Shaw P and Feske S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/emmm.201302989) - STIM1 and STIM2 control antiviral immunity by CD4 and CD8 T cells, J Clin Invest., 2014, Oct;124 (10): 4549 63
Shaw P, Weidinger C, Kluethy K, Kaech S and Feske S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI76602) - Ca2+ Signaling but Store-Operated Ca2+ Entry is required for the function of macrophages and dendritic cells. Journal of Immunology, 2015, 1403013
Vaeth, Martin, Zee I, Concepcion A, Maus M, Shaw P, Portal-Celhay C, Zahra A, Kozhaya L, Weidinger C, Phillips J, Unutzmaz D, Feske S
(Siehe online unter https://doi.org/10.4049/jimmunol.1403013) - Preserved effector functions of human ORAI1- and STIM1-deficient neutrophils. J Allergy Clin Immunology. 2015, advanced online publication
Elling R, Keller B, Weidinger C, Haffner M, Deshmukh S, Zee I, Speckmann C, Ehl, S, Schwarz K, Feske S, Henneke P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.09.047) - STIM1 mutation in immunodeficient patients identifies R429 as critical regulator of STIM1 conformation and function during CRAC channel activation, PNAS, 2015, 112 No 19, 6206-
Maus M, Jairaman A, Stathopoulos P, Muik M, Fahrner M, Weidinger C, Fuchs S, Ehl S, Romanin C, Ikura M, Prakryia M, Feske S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1418852112) - Store-Operated Calcium Entry in T cells is essential for the regulation of chronic mycobacterial infection, J Clin Invest., 2015, Jun., 125 (6):2347-62
Desvignes L, Weidinger C, Shaw P, McVoy L, Ernst J, Feske S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI80273)
