Bedeutung des EGF-Rezeptors und der glattmuskulär-endothelialen Interaktion für die Auswirkungen Adipositas-assoziierter Milieuveränderungen auf Gefäßzellen

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Barbara Schreier
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 222357587

Zunehmende Häufigkeit von Adipositas trägt zur Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen bei. Adipositas-assoziierte Milieuveränderungen (AAMV) können direkt Störungen der Gefäßwandhomöostase hervorrufen. Arbeiten der zurückliegenden Projektperiode belegen die Rolle des EGF-Rezeptor (EGFR) als Signalintegrator hierbei. Unsere Daten zeigen, dass der Gefäßmuskel(VSMC)-EGFR zu Hochfett-Diät(HFD)-induzierten vaskulären und renalen Veränderungen beiträgt. Hierbei spielen die Potenzierung der EGFR/ErbB2-ROCK-MRTF-SRF Signal-Achse sowie mitochondriale Dysfunktion eine wichtige Rolle. Außerdem liegt eine VSMC-EGFR-abhängige Interaktion zwischen VSMC und Endothelzellen (EC) vor. Der EC-EGFR ist von geringerer und z.T. gegenläufiger Bedeutung für die Gefäßfunktion, als auch für HFD-induzierte Schädigungen. Die beobachtete EGFR-vermittelte Expression von TGFß und CTGF in VSMC stellt einen möglichen Mechanismus der Interaktion dar. In Vorversuchen konnten wir zeigen, dass die Wirkung von EGF auf das Transkriptom primärer Wildtyp-VSMC (nicht jedoch EGFR-KO) durch Glukose verstärkt wird und u.a. ein Synergismus hinsichtlich der Expression von Osteopontin, ebenfalls ein Kandidat für die Interaktion, besteht.Zielstellung: Analyse der Rolle des EGFR für die Auswirkungen von AAMV auf primäre VSMC und EC und der Bedeutung der zellulären Interaktion. AAMV umfassen metabolischen Stress (Glukose, freie Fettsäuren) und humoralen Stress (Angiotensin II, Noradrenalin).Handlungsbedarf: Unsere zentralen Arbeitshypothesen besagen, dass der VSMC-EGFR für Gefäßveränderungen, die sich auf VSMC und auf EC beziehen, notwendig ist. Hierbei erfolgt eine VSMC-EGFR-abhängige Interaktion zwischen VSMC und EC. Es resultieren Veränderungen an EC, die auch eine Abschwächung positiver Wirkungen des EC-EGFR und negative Rückwirkungen der veränderten EC auf VSMC umfassen können. Es gilt nun die Interaktions-Hypothese, die EGFR-Beteiligung und ihre Relevanz für humane Gefäßzellen zu prüfen sowie die Mechanismen des Informationstransfers zu identifizieren.Handlungskonzept: Wir werden Versuche mit murinen sowie humanen primären VSMC und EC in Mono- und Kokultur durchführen. Die Mausmodelle erlauben die Rolle des EGFR durch den Einsatz von Zellen aus EGFR-KO- und WT-Tieren in Kokultur zellspezifisch zu untersuchen. Zellen transgener Mausmodelle tragen ganz wesentlich zum mechanistischen Verständnis pathophysiologischer Prozesse bei. Allerdings war die Übertragung auf humane Zellen oftmals nicht möglich, so dass zusätzlich die Verwendung von ex vivo primären humanen Zellkultursystemen notwendig ist. Folgende Arbeitspakete zur Testung der entsprechenden Hypothesen sind hierbei vorgesehen: 1. Proliferation, Seneszenz, Zelltod; 2. Energiehomöostase; 3. Extrazellulärmatrix; 4. Inflammation; 5&6. Inter- und intrazelluläre Signaltransduktion. Bezüglich des Informationstransfers wird die interzelluläre Kommunikation mittels Analyse der Medien sowie Interventionsexperimenten untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Michael Gekle