Spezifische Inhibitoren für C-Typ-Lektine am Beispiel des Pseudomonas aeruginosa-Lektins LecA

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Titz
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 222555570

Calcium-bindende Lektine (C-Typ-Lektine) spielen vielfältige Rollen in der Erkennung von Glykanstrukturen in Physiologie und Pathophysiologie. Die spezifische Inhibition dieser Lektine mit kleinen Molekülen, zur Blockierung definierter Prozesse ist eine Herausforderung für die Wissenschaft. Die Natur nutzt eine oligovalente Präsentation der entsprechenden Glykostrukturen, um eine höhere Affinität als die der schwach-bindenden monovalenten Saccharide und eine gewisse Spezifität für die jeweiligen, zumeist oligomeren, Lektine zu erreichen. In dem beantragten Projekt sollen hochspezifische und hochaffine niedermolekulare Verbindungen für C-Typ-Lektine entwickelt werden. Im Detail soll das Konzept am Beispiel des Pseudomonas aeruginosa-Lektin LecA entwickelt werden. Eine LecA-selektive Leitstruktur soll durch definierte, chemische Modifikationen der natürlichen Leitstruktur Galaktose erhalten werden. Außerdem wird eine NMR-Screening-Methode für sogenannte second-site-Liganden entwickelt werden, die auf der Ausnutzung paramagnetischer Metallionen, als Spinsonden in der Bindungstasche von LecA, basiert. Durch gezieltes, strukturbasiertes Design von Verknüpfungen zwischen dem Galaktosederivat und dem second-site-Fragment wird die gewünschte hohe Affinität und hohe Selektivität der daraus resultierenden Inhibitoren für LecA gegenüber anderen Proteinen erreicht. Die Entwicklung der lanthanidbasierten NMR Screening Methodik lässt ein breiteres Einsatzfeld zur Entdeckung von hochselektiven und hochaffinen Liganden für weitere calciumbindende Lektine erwarten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen