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Specific inhibitors of C-type lectins: Pseudomonas aeruginosa lectin LecA

Subject Area Biological and Biomimetic Chemistry
Term from 2012 to 2016
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 222555570
 
Final Report Year 2016

Final Report Abstract

Calcium-bindende Lektine (C-Typ-Lektine) spielen vielfältige Rollen in der Erkennung von Glykanstrukturen in Physiologie und Pathophysiologie. Die spezifische Inhibition dieser Lektine mit kleinen Molekülen, zur Blockierung definierter Prozesse ist eine Herausforderung für die Wissenschaft. Die Natur nutzt eine oligovalente Präsentation der entsprechenden Glykostrukturen, um eine höhere Affinität als die der schwach-bindenden monovalenten Saccharide und eine gewisse Spezifität für die jeweiligen, zumeist oligomeren, Lektine zu erreichen. In dem beantragten Projekt sollten spezifische und hochaffine niedermolekulare Verbindungen für C-Typ-Lektine entwickelt werden. Im Detail sollte das Konzept am Beispiel des Pseudomonas aeruginosa-Lektin LecA entwickelt werden. In diesem Projekt wurde über eine zweigleisigen Ansatz die Problematik der Affinität und Spezifität der Lektininhibitoren angegangen. Unter Verwendung paramagnetischer Lanthanidionen konnte das Protein-gebundene Calciumion ausgetauscht werden und so Liganden durch paramagnetische Eigenschaften im Kernresonanzspektrometer charakterisiert werden. Die Verwendung einer Lanthanidions in einem Screeningansatz wurde schliesslich allerdings verworfen und das Screening anhand einer 19F-modifizierten Bibliothek aufgrund dessen ausserordentlicher Sensitivität durchgeführt. Parallel wurde durch chemische Modifizierung eine Bibliothek diverser Galaktosekonjugate erhalten und deren Struktur-Aktivitäts-Beziehung untersucht. Interessanterweise sind nur relativ geringe Variationen in der Affinität gemessen worden. Hier stellt sich die Frage, ob die adressierte Proteinstruktur/-tasche möglicherweise nicht optimal zur Entwicklung dieser Derivate und Fragmentkonjugate geeignet ist oder ob die Derivatisierung in Zukunft noch deutlich ausgeweitet werden muss. Erfreulicherweise konnte durch Modifizierung der Hydroxylgruppen der Galaktose der erste kovalente Lektininhibitor hergestellt und validiert werden. Dieser Erfolg wird für weiterführende Arbeiten eine solide Basis darstellen und wird sicherlich weite Anwendung bei LecA-Inhibitoren und verwandten Lektinen finden.

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