The molecular identity, function, and epilepsy-related plasticity of voltage- and calcium-dependent potassium channels in dentate gyrus granule cells of mice and humans.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Projekt handelt von elektrischer Aktivität von Nervenzellen im Gyrus dentatus (DG), einer Gehirnregion die an Gedächtnisbildung beteiligt ist, insbesondere wenn es darum geht sich an sehr ähnliche Situationen zu erinnern. Dabei ist die Aktivität der DG-Körnerzellen entscheidend. Ist sie zu hoch, kann das DG-Netzwerk die Unterscheidung nicht leisten. Die Aktivität von Neuronen wird von Kaliumkanalproteinen unter Kontrolle gehalten. Ziel des Projektes war es, einige dieser Kaliumkanäle molekular zu identifizieren und ihre Funktion zu verstehen. Außerdem sollte ermittelt werden, inwieweit sich die Kanäle unter epileptischen Bedingungen verändern. Wir fanden heraus, dass die Aktivität von Körnerzellen unter epileptischen Bedingungen, durch eine selektiv erhöhte Expression des Ionenkanalmoleküls Kv1.1, homöostatisch reguliert werden kann. Weiterhin entdeckten wir, dass eine bisher in Körnerzellen wenig zur Kenntnis genommene, salvenartige Aktivität (bursting), durch eine molekular ungenügend definierte, langsame Nachhyperpolarisation gefördert wird. Mit einer nicht-invasiven in vitro Messtechnik charakterisierten wir die beteiligten Kanäle pharmakologisch. Die Ergebnisse deuten auf eine heterogene Aktivierung von mindestens drei Kanaltypen hin. Mit einem Computermodel des DG-Netzwerkes untersuchten wir außerdem, welchen Effekt eine Skalierung von sogenannten Leck-Ionenkanälen auf das Musterunterscheidungs-Vermögen des DG-Netzwerkes haben könnte. Wir stellten fest, dass diese Kanäle theoretisch in der Lage sind, die DG-Netzwerkfunktion unter epileptischen Bedingungen zu restaurieren. Wie in anderen Projekten hofften wir, Körnerzellen würden in Bezug auf das sAHP eine möglichst homogene Pharmakologie zeigen. Leider machten uns die Ergebnisse einen Strich durch die Drittmittelrechnung. Da wir viele verschiedene Proben von XE991 und Tolbutamid testeten und sehr auf die Korrektheit der Methoden achteten, sind wir ziemlich sicher, dass die Heterogenität der sAHP echt ist. Ob man eine evtl. vorhandene Heterogenität mit hohen Anzahlen „wegmittelt“ oder explizit beschreibt: es kostet in jedem Fall mehr Zeit und Geld als Ergebnisse mit kleiner Streuung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2013) Regulation of action potential delays via voltage-gated potassium Kv1.1 channels in dentate granule cells during hippocampal epilepsy. Front Cell Neurosci 7:248
Kirchheim F, Tinnes S, Haas CA, Stegen M, and Wolfart J
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(2014) Presynaptic mechanisms of neuronal plasticity and their role in epilepsy. Front Cell Neurosci 8:164
Meier J, Semtner M, Winkelmann A, and Wolfart J
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(2015) Homeostasis of neuronal excitability via synaptic and intrinsic inhibitory mechanisms. In: Homeostatic control of brain function (Boison D, Masino SA, eds). Oxford: Oxford University Press
Meier JC, Semtner M, Wolfart J
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(2015) Homeostasis or channelopathy? Acquired cell type-specific ion channel changes in temporal lobe epilepsy and their antiepileptic potential. Front Physiol 6
Wolfart J and Laker D
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(2015) Intrinsic rescaling of granule cells restores pattern separation ability of a dentate gyrus network model during epileptic hyperexcitability. Hippocampus 25:297-308
Yim MY, Hanuschkin A, and Wolfart J
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(2016) Potassium channels in epilepsy. In: Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine - Additional Perspectives on Epilepsy: The Biology of a Spectrum Disorder (Noebels JL, Homes GL, eds). Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press
Köhling R, and Wolfart J
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A Network Model Reveals That the Experimentally Observed Switch of the Granule Cell Phenotype During Epilepsy Can Maintain the Pattern Separation Function of the Dentate Gyrus. In: Cutsuridis V., Graham B., Cobb S., Vida I. (eds) Hippocampal Microcircuits
Hanuschkin A, Yim MY, and Wolfart J
