Mechanistische Grundlagen der CLL-Resistenz gegenüber gezielt wirksamen Tumortherapeutika in einem pathophysiologisch relevanten zellulären Kontext: Bedeutung von Rho GTPasen und der Phospholipase C-y2 (A08)

• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 217328187

In diesem Projekt wird die Bedeutung der Hämatopoese-spezifischen Rho-GTPase RhoH untersucht, die in chronisch lymphatischen Leukämiezellen (CLL) überexprimiert ist und in einem murinen CLL-Modell zur Akkumulation leukämischer Zellen in Blut und lymphatischen Geweben führt. Dazu sollen die Struktur-Funktions-Beziehungen der inhibitorischen Wechsel-wirkungen von RhoH mit der Inositphospholipid-spezifischen Phospholipase C-2 (PLC2) und die Interaktion von RhoH mit Mitgliedern der Syk-Proteintyrosinkinasenfamilie, z.B. ZAP70, untersucht werden. Die Ergebnisse sollen zur Herstellung von Signalweg-spezifischen RhoH-Mutanten verwendet werden, welche entweder mit der PLC2 oder mit ZAP70 interagieren, und sowohl in kultivierten B-Zellen als auch in einem murinen CLL-Modell untersucht werden.Summary: This project addresses the functional relevance of the hematopoiesis-specific Rho GTPase RhoH, which is overexpressed in primary human chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells, and accelerates the accumulation of leukemic cells in peripheral blood and the development of the leukemic burden in lymphoid tissues in a murine model of CLL. Structure-function-analysis will be performed of the inhibitory interaction between RhoH and inositol-phospholipid-specific phospholipase C-2 (PLC2) and the interaction between RhoH and Syk family protein tyrosine kinases such as ZAP70. The results will be taken to construct signaling-biased RhoH mutants capable of selectively interacting with either PLC2 or ZAP70 in cultured B cells in vitro and in a murine CLL model in vivo.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1074: Experimentelle Modelle und klinische Translation bei Leukämien
• Antragstellende Institution: Universität Ulm
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Peter Gierschik