Bedeutung der Complementaktivierung bei der septischen Kardiomyopathie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Insgesamt konnten im Rahmen des Forschungsaufenthaltes neue Erkenntnisse hinsichtlich der Complement-induzierten septischen Kardiomyopathie gewonnen werden. Die Etablierung der Methoden zur Isolierung, Kultivierung und Permeabilisierung von murinen Herzmuskelzellen im Gastgebertabor, ebenso wie der durchflusszytometnsche Messung von intrazellulärem Calcium und reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) stellten wesentliche Schritte bei der Generierung der Daten dar. In Herzmuskelzellen von Ratten und Mäusen wurde dabei eine Erhöhung von intrazellulärem Calcium und ROS in Anwesenheit des Anaphylatoxins C5a sowie während der Sepsis festgestellt. Die kardiale Dysfunktion in septischen Tieren war abhängig von der Anwesenheit beider Complementrezeptoren (C5aR und C5L2). Die Erhöhung von intrazellulärem Calcium nach CLP war assoziiert mit verminderter Expression Calcium-regulierender Proteine wie SERCA2 und NCX in Mausherzmuskelzellen. Nachdem sowohl aktuelle Studien anderer Forschungsgruppen als auch Untersuchungen im Gastgeberlabor wichtige Hinweise erbrachten, dass extrazelluläre Histone eine entscheidende Rolle bei der Pathophysiologie der Sepsis spielten, wurde im weiteren Verlauf des Forschungsaufenthaltes die Rolle von extrazellulären Histonen bei der Entstehung der septischen Kardiomyopathie untersucht. Dabei zeigte sich, dass es in Anwesenheit von extrazellulären Histonen ähnlich wie bei C5a zu einer Erhöhung von intrazellulärem Calcium und ROS kommt. Das Auftreten von extrazellulären Histonen im Plasma nach CLP war sowohl abhängig von der Anwesenheit von neutrophilen Granulozyten als auch von beiden Complementrezeptoren (C5aR und C5L2). Unter Einsatz eines neutralisierenden Histon-Antikörpers konnte ein kardioprotektiver Effekt, ermittelt mittels echokardiogrpahischer Messgrössen, während der Sepsis festgestellt werden. Insgesamt konnten sowohl durch den Nachweis eines kardioprotektiven Effektes in Abwesenheit beider Complementrezeptoren als durch Neutralisierung von extrazellulären Histonen während der Sepsis mögliche therapeutische Optionen aufgezeigt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2013 Congress of the European Shock Society in Vienna: Cardiomyocyte Signaling in Sepsis
Miriam Kalbitz. Jamison J. Grailer, Markus Huber-Lang, Peter A. Ward
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2013 US Shock Society Annual Conference in San Diego: Cardiomyocyte Signaling in Response to C5a
Miriam Kalbitz. Jamison J. Grailer, Peter A. Ward
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2014 DGOU in Berlin: Mechanismen der C5a induzierten Kardiomyopathie
Kalbitz M, Huber-Lang M, Gebhard F, Ward PA
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2014 Heart Rhythm Annual Conference in San Francisco; Mechanisms of C5a Impairment of Cardiomyocyte Function
Miriam Kalbitz. Jamison J. Grailer, Lawrence Jajou, Florian Gebhard, Peter A. Ward
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2014 US Shock Society Annnual Conference in Charlotte; Mechanisms of C5a Induced Cardiomyocyte Dysfunction
Miriam Kalbitz, Markus Huber-Lang, Florian Gebhard, Peter A. Ward
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Role of extracellular histones in the cardiomyopathy of sepsis. The FASEB Journal, Vol. 29, No. 5, May 2015, pp. 2185-2193
Miriam Kalbitz, Jamison J. Grailer, Fatemeh Fattahi, Lawrence Jajou, Todd Herron, Kate Campell, Firas S. Zetoune, Markus Bosmann, J. Vidya Sarma, Markus Huber-Lang, Florian Gebhard, Randall Loaiza, Hector Valdivia, José Jalife, Mark W. Russell, Peter A. W
