Rolle von Cks1 für l-abhängige und -unabhängige Zellzyklusregulation, Überleben und Quieszenz in normaler und leukämischer Hämatopoese

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Keller
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 223306220

Die Cdk Inhibitoren (CKI) p27Kip1 und p21Cip1 regulieren den hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzell Pool (HSC/HPC). Sowohl p27Kip1 als auch p21Cip1 werden post-translational durch die Aktiviät der E3 Ubiquitinligase SCFSkp2/Cks1 reguliert, was zur Steuerung des G1-S Übergangs, der S Phase und des G2-M Übergangs beiträgt. In Abwesenheit der essentiellen SCFSkp2 Komponente Cyclin-dependent kinase subunit 1 (Cks1) akkumulieren p27Kip1 und p21Cip1. Unsere vorläufigen Daten weisen auf eine hohe Expression von Cks1 in frühen HSC hin. Der Verlust von Cks1 führt zu einer Reduktion des HSC/ HPC Pools und zu vermehrter Apoptose. Um die Hypothese zu untersuchen, dass Cks1, entweder abhängig oder unabhängig von den CKI p27Kip1 /p21Cip1, die HSC/ HPC Homöostase reguliert, werden wir Cks1-/-;p27-/- und Cks1-/-;p21-/- und die notwendigen Triple Knockout (KO) Mäuse generieren und deren Ruhe- und Stress-Hämatopoese in vitro und in vivo untersuchen. Knochenmark dieser KO-Tiere und Kontrollknochenmark wird darüber hinaus mittels Retroviren mit Bcr-Abl infiziert um eine myeloproliferative Erkrankung/CML-ähnliche Erkrankung zu induzieren. Unsere Hypothese ist, dass Cks1 ein essentieller Regulator der normalen und malignen HSC/HPC ist. Die geplanten Experimente sollten uns erlauben, die Funktion von Cks1 für Proliferation, Selbsterneuerung, Überleben und Differenzierung in normaler, gestresster und maligner Hämatopoese aufzuschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Nikolas von Bubnoff