Translationale und posttranslationale Kontrolle trunkierter Titinproteine in Kardiomyozyten von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (A08(B03))

• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 193793266

Bis zu etwa 25% aller Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie haben trunkierende Mutationen im Titin-Gen (TTNtv). Über die Pathomechanismen von TTNtv-Mutationen ist noch wenig bekannt. Im Projekt A08 verfolgen wir die Hypothese, dass die pathophänotypische Variabilität von TTNtv-Patienten vor allem auf zwei Phänomenen beruht: dem variablen translationalen readthrough von TTNtv mRNA in den Ribosomen und dem variablen aber progressiv mit dem Alter steigenden Gehalt an trunkiertem Titinprotein aufgrund zunehmend ineffizienter Proteinqualitätskontrolle. Im Projekt sollen an Patientenherzgeweben und humanen iPSC-abgeleiteten Kardiomyozyten in 2D- und 3D-Kultur die TTNtv-Proteine quantifiziert bzw. moduliert und Effekte auf die Kardiomyozytenstruktur und -funktion ermittelt werden. Die Ergebnisse werden den Zusammenhang zwischen TTNtv-Proteingehalt und -aggregation und dem Krankheitsverlauf der Herzinsuffizienz aufklären sowie neue Behandlungswege aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1002: Modulatorische Einheiten bei Herzinsuffizienz
• Antragstellende Institution: Georg-August-Universität Göttingen
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Wolfgang Linke, Ph.D.