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Projekt
Semisynthese von Antikörper-Drug-Konjugaten via Biocatalyse
Antragsteller
Professor Dr. Frank Bordusa
Fachliche Zuordnung
Biologische und Biomimetische Chemie
Förderung
Förderung von 2012 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 223395898
Die Entwicklung von neuartigen und zuverlässigen Bio-Konjugationstechniken zur effizienten und ortsspezifischen Modifikation von Proteinen stellt ein bedeutendes Feld in der heutigen Forschung dar. Neben der Anwendbarkeit modifizierter Proteine für funktionelle Analysen in der Grundlagenforschung, weist die Konjugation von Reportermolekülen, Polymeren oder Wirkstoffen an Antikörper, im Rahmen einer diagnostischen oder therapeutischen Anwendung, ein hohes wirtschaftliches Interesse auf. Insbesondere Antikörper-Wirkstoff Konjugate haben sich zu einem wichtigen Hilfsmittel in der Behandlung von Krebserkrankungen entwickelt. Trotz des hohen Bedarfs an neuartigen Antikörper-Wirkstoff Konjugaten, sind effiziente Modifizierungsmethoden für die kostengünstige Produktion stabiler und funktioneller, konjugierter Antikörper im industriellen Maßstab noch immer rar. Speziell die Synthese ortsspezifisch modifizierter Antikörper um homogene Produkte zu erhalten, stellt nach wie vor ein Problem dar. Aufgrund dessen, entwickeln wir eine universelle Biokatalyse-Plattform für die C-terminale Derivatisierung pharmazeutisch relevanter Antikörper und Antikörper-Fragmenten basierend auf einer Trypsin Variante, auch Trypsiligase genannt. Während den ersten drei Jahren der Projektförderung haben wir uns auf die Optimierung des Biokatalysators konzentriert, wobei der Ansatz einer gerichteten Evolution zur Anwendung kam. Basierend auf den herausragenden Ergebnissen, welche in diesem Antrag präsentiert werden, beabsichtigen wir eine weiterführende Optimierung des Enzyms für eine ortsspezifische Modifizierung von Antikörpern. Jedoch werden wir uns die zweite Förderperiode betreffend, auf die praktische Anwendung verbesserter Trypsiligase Varianten konzentrieren. Demzufolge werden wir eine Reihe von Fab-Fragmenten, unter Verwendung verschiedener funktioneller Moleküle und optimierten Trypsiligase Varianten, modifizieren. Die resultierenden Fab-Konjugate werden hinsichtlich Antigen-Bindung, Stabilität und Zytotoxizität analysiert. Die Funktionalität in vivo wird mittels Experimenten zur Internalisierung und der Anwendung auf ein Maus-Model untersucht.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
