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Optimierung von peptidomimetischen Inhibitoren des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) für die 68Ga-PET Bildgebung von Prostatatumoren

Fachliche Zuordnung Pharmazie
Förderung Förderung von 2012 bis 2016
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 223432695
 
Erstellungsjahr 2016

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die präklinischen und translationalen onkologischen Forschungsarbeiten führten zur klinischen Erstanwendung des neu entwickelten PET-Radiopharmakons [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC (PSMA- 11). Es konnte gezeigt werden, dass HBED-CC einen entscheidenden Einfluss auf die Bindungsaffinität und insbesondere die Internalisierungseigenschaften des Radioliganden hat. Die klinische Translation des neuen PET-Tracers führte zu einer deutlichen Verbesserung der klinischen Diagnostik des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. 68Ga-markiertes PSMA-HBED-CC (68Ga-PSMA-11) stellt Metastasen mit deutlich höherer Sensitivität und höherem Kontrast dar als das bisher verwendete 18F-Cholin. Neben der Entwicklung von neuen Heterodimeren, die neben PSMA auch den Gastrin-releasing peptide Rezeptor (GRPR) binden, und ersten präklinischen Vorarbeiten zur Entwicklung von neuen 18F-markierten Verbindung war das Ziel der weiterführenden anwendungsorientierten wissenschaftlichen Arbeiten die Entwicklung eines Theranostikums für die Diagnostik sowie Endoradiotherapie des metastasierten, hormonrefraktären Prostatakarzinoms (mCRPC). Dies wurde durch die Einführung von Linkerbausteinen, die eine Interaktion mit der Bindungstasche erwarten lassen und gleichzeitig die Pharmakokinetik günstig beeinflussen, erfolgreich umgesetzt. Wichtig ist hier das Zusammenspiel zwischen pharmakokinetischen Eigenschaften und maximaler Interaktion mit der Bindungstasche. Ziel war es, über eine Linkerbibliothek Datensätze zu generieren, die eine Regelmäßigkeit erkennen lassen. Die Struktur PSMA-617 konnte schließlich als die Variante mit der höchsten Affinität, Internalisierungsrate und folglich der höchsten Tumoranreicherung bei deutlich reduzierter Nierenaufnahme aus der Substanzbibliothek identifiziert werden. Nach erfolgreicher klinischer Translation wird diese Verbindung heute in Heidelberg zur Radioendotherapie des mCRPC erprobt. Die ersten klinischen Erfahrungen sind sehr vielversprechend und wurden kürzlich retrospektiv ausgewertet und veröffentlicht. 177Lu-PSMA- 617 stellt demnach eine neue Behandlungsoption mit deutlichem therapeutischen Effekt für das mCRPC dar. Die wissenschaftlichen Arbeiten mit PSMA-617 wurden auf der Jahrestagung der Society of Nuclear Medicine 2015 mit den Preisen „Image of the Year Award“, „International Best Abstract Award“ sowie dem „Berson-Yalow-Award“ ausgezeichnet und erlangte so internationale Aufmerksamkeit in den Fachgebieten Nuklearmedizin und Radiopharmazeutische Forschung. Nach einer Pressemitteilung der Society of Nuclear Medicine („SNMMI image of the year - theranostic drug unites imaging and therapy for prostate cancer; www.eurekalert.org/pub_releases/2015- 06/sonm-si060815.php) veröffentlichte das Deutsche Krebsforschungszentrum zusammen mit der Universitätsklinik Heidelberg am 22.06.2015 die gemeinsame Pressemitteilung „Preisgekrönter Wirkstoff zur Diagnose und Behandlung von Prostatakrebs“.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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