Optimierung von peptidomimetischen Inhibitoren des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) für die 68Ga-PET Bildgebung von Prostatatumoren

• Applicant: Professor Dr. Matthias Eder
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 223432695

Peptidomimetische Inhibitoren des Prostata spezifischen Membran Antigens (PSMA) stellen potente Moleküle zur Diagnostik und Verlaufskontrolle bei malignen Erkrankungen der Prostata dar. Das beantragte Vorhaben verfolgt das Ziel, diese Substanzen der 68Ga-PET-Diagnostik zugänglich zu machen. Im Mittelpunkt steht hierbei die optimale Gestaltung des Zielmoleküls, bestehend aus dem Bindungsmotiv, einem Linker und dem Radiometallchelator. Die Bindung an PSMA kommt durch unterschiedliche Interaktionen wie hydrophobe oder ionische Wechselwirkungen zustande. Dabei interagieren die negativ geladenen Carboxylgruppen des Bindungsmotivs mit positiv geladenen Aminosäuren des Rezeptors (Enzym) und der Carbonylsauerstoff scheint über die Komplexierung von Zink teilzunehmen. Entscheidend ist neben diesem eigentlichen Bindungsmotiv auch der Aufbau des Linkers. Hydrophobe, aromatische Strukturen interagieren hierbei mit Tyrosinen der Bindungstasche. Die Ausbildung all dieser Wechselwirkungen und die exakte Anordnung der Interaktionspartner erwiesen sich als Voraussetzung für eine hohe Affinität und eine effiziente Internalisierung des Radiopharmakons durch Endozytose. Mit HBED-CC (N,N’-bis(2-hydroxybenzyl)-1,2-ethylendiamin-N,N’-diessigsäure) steht ein eher hydrophober 68Ga-Chelator mit aromatischen Gruppen zur Verfügung, welcher zur optimalen Bedienung aller notwendigen Wechselwirkungen beitragen und somit das Molekül funktionell verbessern kann. Zudem wurde HBED-CC bereits zur Dimerisierung und Multimerisierung von Radiopharmaka erfolgreich eingesetzt. Diese Technologie soll im Rahmen des Versuchsvorhabens neben der Optimierung des Linkers auch zur Di- bzw. Multimerisierung der beschriebenen PSMA-spezifischen Bindungsmotive angewendet werden, um die 68Ga-Diagnostik von Prostatatumoren zu verbessern.

• DFG Programme: Research Grants