Optimierung von peptidomimetischen Inhibitoren des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) für die 68Ga-PET Bildgebung von Prostatatumoren
Final Report Abstract
Die präklinischen und translationalen onkologischen Forschungsarbeiten führten zur klinischen Erstanwendung des neu entwickelten PET-Radiopharmakons [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC (PSMA- 11). Es konnte gezeigt werden, dass HBED-CC einen entscheidenden Einfluss auf die Bindungsaffinität und insbesondere die Internalisierungseigenschaften des Radioliganden hat. Die klinische Translation des neuen PET-Tracers führte zu einer deutlichen Verbesserung der klinischen Diagnostik des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. 68Ga-markiertes PSMA-HBED-CC (68Ga-PSMA-11) stellt Metastasen mit deutlich höherer Sensitivität und höherem Kontrast dar als das bisher verwendete 18F-Cholin. Neben der Entwicklung von neuen Heterodimeren, die neben PSMA auch den Gastrin-releasing peptide Rezeptor (GRPR) binden, und ersten präklinischen Vorarbeiten zur Entwicklung von neuen 18F-markierten Verbindung war das Ziel der weiterführenden anwendungsorientierten wissenschaftlichen Arbeiten die Entwicklung eines Theranostikums für die Diagnostik sowie Endoradiotherapie des metastasierten, hormonrefraktären Prostatakarzinoms (mCRPC). Dies wurde durch die Einführung von Linkerbausteinen, die eine Interaktion mit der Bindungstasche erwarten lassen und gleichzeitig die Pharmakokinetik günstig beeinflussen, erfolgreich umgesetzt. Wichtig ist hier das Zusammenspiel zwischen pharmakokinetischen Eigenschaften und maximaler Interaktion mit der Bindungstasche. Ziel war es, über eine Linkerbibliothek Datensätze zu generieren, die eine Regelmäßigkeit erkennen lassen. Die Struktur PSMA-617 konnte schließlich als die Variante mit der höchsten Affinität, Internalisierungsrate und folglich der höchsten Tumoranreicherung bei deutlich reduzierter Nierenaufnahme aus der Substanzbibliothek identifiziert werden. Nach erfolgreicher klinischer Translation wird diese Verbindung heute in Heidelberg zur Radioendotherapie des mCRPC erprobt. Die ersten klinischen Erfahrungen sind sehr vielversprechend und wurden kürzlich retrospektiv ausgewertet und veröffentlicht. 177Lu-PSMA- 617 stellt demnach eine neue Behandlungsoption mit deutlichem therapeutischen Effekt für das mCRPC dar. Die wissenschaftlichen Arbeiten mit PSMA-617 wurden auf der Jahrestagung der Society of Nuclear Medicine 2015 mit den Preisen „Image of the Year Award“, „International Best Abstract Award“ sowie dem „Berson-Yalow-Award“ ausgezeichnet und erlangte so internationale Aufmerksamkeit in den Fachgebieten Nuklearmedizin und Radiopharmazeutische Forschung. Nach einer Pressemitteilung der Society of Nuclear Medicine („SNMMI image of the year - theranostic drug unites imaging and therapy for prostate cancer; www.eurekalert.org/pub_releases/2015- 06/sonm-si060815.php) veröffentlichte das Deutsche Krebsforschungszentrum zusammen mit der Universitätsklinik Heidelberg am 22.06.2015 die gemeinsame Pressemitteilung „Preisgekrönter Wirkstoff zur Diagnose und Behandlung von Prostatakrebs“.
Publications
- Multimeric urea-based inhibitors of the prostate-specific membrane antigen (PSMA) for PET imaging of prostate cancer. 16th European Symposium on Radiopharmacy and Radiopharmaceuticals, April 2012, Nantes, Frankreich. The quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2012) Volume 56, S1(2): 4
M. Eder, M. Schäfer, U. Bauder-Wüst, U. Haberkorn, M. Eisenhut
- PSMA-Bombesin heterodimer for improved PET-imaging of prostate cancer. EANM´12, European Association of Nuclear Medicine, Oktober 2012, Mailand, Italien. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2012) 39 (Suppl 2):S170
M. Eder, M. Schäfer, U. Bauder-Wüst, U. Haberkorn, M. Eisenhut
- (2013) Pharmacokinetic Properties of Peptidic Radiopharmaceuticals: Reduced Uptake of (EH)3-Conjugates in Important Organs. Journal of Nuclear Medicine 54, 1-4
Eder, M., Löhr, T., Bauder-Wust, U., Reber, M., Mier, W., Schäfer, M., Haberkorn, U., and Eisenhut, M.
(See online at https://doi.org/10.2967/jnumed.112.114512) - (2014) Novel Preclinical and Radiopharmaceutical Aspects of [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC: A New PET Tracer for Imaging of Prostate Cancer. Pharmaceuticals 7(7):779-796
Eder M, Neels O, Muller M, Bauder-Wust U, Remde Y, Schafer M, Hennrich U, Eisenhut M, Afshar-Oromieh A, Haberkorn U, Kopka K
(See online at https://doi.org/10.3390/ph7070779) - (2014) Preclinical evaluation of a bispecific low-molecular heterodimer targeting both PSMA and GRPR for improved PET imaging and therapy of prostate cancer. The Prostate 74:659-668
Eder M, Schäfer M, Bauder-Wüst U, Haberkorn U, Eisenhut M, Kopka K
(See online at https://doi.org/10.1002/pros.22784) - Preclinical PET-imaging studies of a bispecific heterodimer combining a PSMA-inhibitor and a peptide targeting GRPR. 17th European Symposium on Radiopharmacy and Radiopharmaceuticals, April 2014, Pamplona, Spanien. The quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2014) Volume 58, S1
M. Eder, M. Schäfer, U. Bauder-Wüst, M. Benesova, U. Haberkorn, K. Kopka
- Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. Journal of Nuclear Medicine 2015;56:914-20
Benesova M, Schafer M, Bauder-Wust U, Afshar-Oromieh A, Kratochwil C, Mier W, Haberkorn U, Kopka K, Eder M
(See online at https://doi.org/10.2967/jnumed.114.147413) - SMA-617 – n novel PSMA inhibitor for both diagnosis and endoradiotherapy of prostate cancer. Annual Meeting, SNM, Juni 2015, Baltimore, MA, USA. J Nuc Med (2015) 56 (Suppl 3): 63
M. Benesova, C. Kratochwil, M. Schäfer, U. Bauder-Wüst, A. Afshar-Oromieh, W. Mier, U. Haberkorn, K. Kopka, M. Eder
- Linker Modification Strategies To Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)- Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors. J Med Chem. 2016;59:1761-75
Benesova M, Bauder-Wust U, Schafer M, Klika KD, Mier W, Haberkorn U, Kopka K, Eder M
(See online at https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b01210)
