Semisynthesis of natural glycoforms of human erythropoietin

• Antragsteller: Professor Dr. Carlo Unverzagt
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 223435149

Erythropoietin zählt aufgrund seiner hohen medizinischen Relevanz zu den am besten untersuchten rekombinanten therapeutischen Glycoproteinen. Im Rahmen von wegweisenden Untersuchungen wurde gefunden, daß die Wirksamkeit des Erythropoietins stark von der Präsenz und der Struktur seiner Kohlenhydrate abhängt. Trotz vielfältiger Anstrengungen ist die Gewinnung von einheitlichen Glycoformen des Erythropoietins bisher nicht gelungen, daher können biologische Studien nur mit Mischungen durchgeführt werden. Derzeit bietet nur die Synthese eine Möglichkeit homogene EPO Glycoformen zu erzeugen und diese für detaillierte Struktur-Wirkungsbeziehungen einzusetzen. Wir haben eine Semisynthese von bioaktivem EPO mit einem N-Glycan an Asn 24 etabliert, und dazu eine konvergente Synthesemöglichkeit für Glycopeptidthioester mit natürlichen Verknüpfungen entwickelt. Dadurch kann das N-Glycan von Asn 24 leicht verändert und so die Struktur der Kohlenhydrate mit der biologischen Aktivität, der Stabilität und der Kristallisationsneigung des Proteins korreliert werden. Die Synthese von EPO Glycoformen mit vollständiger N- und O-Glycosylierung soll untersucht werden. Die Bibliothek mit systematischen Glycoformen des natürlichen EPOs sollte detaillierte Untersuchungen über die verschiedenen Rollen der Kohlenhydrate in therapeutischen Glycoproteinen ermöglichen und damit in Zukunft deren Design leiten.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1623: Chemoselektive Reaktionen für die Synthese und Anwendung funktionaler Proteine