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Projekt
Neue Ansätze für die ortsspezifische chemische Modifikation therapeutischer Proteine unter milden Bedingungen
Antragsteller
Professor Dr. Henning D. Mootz
Fachliche Zuordnung
Biologische und Biomimetische Chemie
Förderung
Förderung von 2012 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 223529902
Die ortsspezifische chemische Modifikation therapeutischer Proteine, wie z.B. Antikörper, Proteinhormone und Cytokine, ist von großer Bedeutung für Anwendungen im Bereich der Krebs- und Krankheitsbehandlung, der Diagnostik und der medizinischen Bildgebung. Chemische Modifikationen können dem Proteintherapeutikum neue und maßgeschneiderte Eigenschaften verleihen, wie z.B. längere Verweilzeit im Blutkreislauf, gezielte Zelltoxizität (Immunokonjugate) und als Reporter über ihre Lokalisierung Auskunft geben (z.B. durch Fluorophore oder Radiotracer). In diesem Projekt nutzen wir das Protein-trans-Spleißen, welches durch gespaltene Inteine katalysiert wird, aus. Gespaltene Inteine verknüpfen ihre fusionierten Peptid- oder Proteinsequenzen mit einer nativen Peptidbindung und entfernen sich während der Reaktion selbst aus den Konstrukten. Dadurch ist der Ansatz nahezu spurlos. Wir haben zwei verschiedene Ansätze entwickelt, um Protein-trans-Spleißen zur Präparation chemisch modifizierter Protein zu nutzen und entwickeln diese kontinuierlich weiter. Der Transfer der chemisch-synthetischen Gruppe an das Zielprotein erfolgt entweder durch Spleißen eines synthetischen Peptides an ein rekombinant produziertes Protein (semi-synthetischen Protein-trans-Spleißen) oder durch Spleißen eines kurzen Peptid-tags, der an einer einzelnen Seitenkette eines Cysteins oder einer unnatürlichen Aminosäure markiert wurde (chemischer-Tag-Spleißen). In der zweiten Förderperiode werden wir neue funktionelle, chemisch modifizierte Proteine generieren und für biochemische und biomedizinische Eigenschaften untersuchen. Der Fokus wird auf Antikörper-Fragmenten liegen, die potentiell für protein-therapeutische und medizinisch-bildgebende Anwendungen geeignet sind. Wir werden außerdem weiterhin an der Entwicklung von neuen Techniken arbeiten, die auf Protein-trans-Spleißen basieren und für die selektive chemische Modifikation von Proteinen unter milden und nativen Bedingungen genutzt werden können. Diese proteinchemischen Werkzeuge werden für eine breite Spanne von Anwendungen interessant sein.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
