Analyse des Einflusses einer gestörten kardiomyozytären gp130 Signalkaskaden auf die Funktion myeloischer Zellen in Inflammationsprozessen bei ischämischen Kardiomyopathien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend zeigte der erste Teil diese Arbeit, dass neben der über den MBL-Lectin-Signalweg auch die C5aR vermittelte Komplementaktivierung nach I/R Verletzung des Herzens wesentlich zu negativem Remodeling beiträgt und eine Inhibierung dieser Signalwege eine Möglichkeit darstellt, die Heilung des Herzens zu unterstützen und ein Fortschreiten der Herzinsuffizienz zu verhindern. Im zweiten Teil dieses Projekts ist es uns gelungen, die Regulation und die Rolle der NEU1 sowohl im hämatopoetischen System wie auch im Herzen nach I/R soweit zu definieren, dass wir wissen, dass die NEU1 in beiden Kompartimenten zu einer verstärkten Inflammation und einer Verschlechterung der Heilung beiträgt. Des Weiteren lassen unsere Daten auch vermuten, dass die NEU1 in Inflammationszellen zu inflammatorischen Prozessen und damit zu einer Destabilisierung der Plaques im atherosklerotischen Blutgefäß beiträgt. Aus diesen Daten schließen wir, dass eine Reduktion der NEU1 Aktivität sowohl in der Atherosklerose, wie auch nach Myokardinfarkt mit erfolgreicher Reperfusion, eine positive Wirkung haben könnte und damit ein neues therapeutisches Target sein könnte. Leider sind wir mit präklinischen Tests für bereits existierende NEU1 Blocker nicht erfolgreich gewesen. Da wir in ersten Resultaten nun einen eher positiven Effekt der verwandten NEU3 auf das kardiovaskuläre System vermuten, sind wir auch der Meinung, dass Neuraminidasen sehr spezifisch gehemmt werden sollten und nicht die gesamte Neuraminidaseaktivität geblockt werden darf. Unsere Daten deuten also darauf hin, dass eine pharmakologische Blockade des C5aR nach Myokardinfarkt sich positiv auf die Heilung auswirken könnte und darüber neue Medikamente entwickelt werden könnten, die vor allem die späte Herzschwäche nach Myokardinfarkt verhindern könnten, die nach wie vor für die hohe Morbidität und Mortalität in den ersten fünf Jahren nach Herzinfarkt beobachtet wird. Ähnlich zeigen unsere Daten, dass auch eine Inhibierung der NEU1 sich insgesamt positiv auf die Atherosklerose und die Heilung nach Myokardinfarkt auswirken könnte. Hier scheint es aber sehr wichtig, Therapiewege zu entwickeln, die spezifisch die NEU1 und nicht andere Neuraminidasen wie die NEU3 hemmen. Überraschend war für uns, dass Substanzen, die als Neuraminidase-Inhibitoren, respektive sogar als spezifische NEU1-Inhibitoren verkauft werden, bei uns nur auf Zellextrakten nicht aber in lebenden Zellen oder in Mäusen funktioniert haben. Überraschend war auch die Beobachtung, dass die NEU1 und die NEU3 unterschiedliche und zum Teil gegensätzliche Wirkungen im kardiovaskulären System haben. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass unspezifische Neuraminidase-Inhibitoren sich vermutlich nicht als Medikamente eignen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Targeting myocardial remodelling to develop novel therapies for heart failure: a position paper from the Working Group on Myocardial Function of the European Society of Cardiology. European journal of heart failure 2014;16(5):494-508
Tarone G, Balligand JL, Bauersachs J, Clerk A, De Windt L, Heymans S, Hilfiker-Kleiner D, Hirsch E, Iaccarino G, Knoll R, Leite-Moreira AF, Lourenco AP, Mayr M, Thum T, Tocchetti CG
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The innate immune system in chronic cardiomyopathy: a European Society of Cardiology (ESC) scientific statement from the Working Group on Myocardial Function of the ESC. European journal of heart failure 2018;20(3):445-459
Frantz S, Falcao-Pires I, Balligand JL, Bauersachs J, Brutsaert D, Ciccarelli M, Dawson D, de Windt LJ, Giacca M, Hamdani N, Hilfiker-Kleiner D, Hirsch E, Leite-Moreira A, Mayr M, Thum T, Tocchetti CG, van der Velden J, Varricchi G, Heymans S
