Mitochondrien als mutmaßlich zentrale Mediatoren des Leberschadens bei nichtalkoholischer Fettleberhepatitis: Implikationen für neue Behandlungsmöglichkeiten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mitochondrien werden typischerweise als die Kraftwerke der Zellen bezeichnet. Dabei wandeln sie Bestandteile der Nahrung wie z.B. Fettsäuren oder Zuckermetabolite in zellulär nutzbare Energie in Form von ATP um. Wichtigster Umschlagort der Nahrungsbestandteile ist die Leber. Ein beständiges Überangebot von Energieträgern in der Ernährung führt zu einer Anreicherung von Fetten in der Leber (= Steatose). In der Bevölkerung von Industriestaaten ist seit geraumer Zeit eine stetig ansteigende Zahl steatotischer Patienten zu verzeichnen. Dabei kann durch Ernährungsumstellung einem erheblichen Teil der Patienten geholfen werden, allerdings steigt auch die Zahl der Fälle, die eine Leberentzündung (NASH) entwickeln, beständig an. Da Mitochondrien das Nahrungsüberangebot meistern müssen und da diese Organellen der Ort sind an dem in der Zelle über Homöostase oder Tod entschieden wird, ist bereits mehrfach eine Beteiligung der Mitochondrien an der Entstehung der NASH postuliert worden. Diese Hypothese wurde im Rahmen des hier vorliegenden Projekts detailliert auf den Prüfstein gestellt. Um eine möglichst realistische patienten-nahe Ernährungssituation zu untersuchen, wurde das sogenannte Western Diät (WD) Modell, das aus einem Überangebot gesättigter Fettsäuren und Zucker besteht, gewählt. Wie humane Patienten entwickeln auch Mäuse unter einer solchen Diät eine Steatose. Dabei führt das Überangebot gesättigter Fettsäuren zu einer Umformung zur einfach ungesättigten Ölsäure. Diese Umformung ist für die Leberzellen (Hepatozyten) wesentlich, da sonst das Überangebot an gesättigten Fettsäuren nicht abgebaut werden kann und unmittelbar zelltoxisch wäre. Allerdings führt dieser protektive Umbau zur Veresterung und massiven Anreicherung der Ölsäure in Form von Fett und damit zur Steatose. Wie in humanen Patienten führt eine solche Fehlernährung erst nach sehr langer Zeit zu einer Leberentzündung. Eine weitere Konsequenz dieser Anreicherung der Ölsäure ist deren zunehmender Einbau in die mitochondrialen Membranen. „WD Mitochondrien“ aus steatotischen Mauslebern weisen strukturelle Veränderungen ihrer Innenmembran, dem Ort der zellulären Energieerzeugung, auf. Dabei ist es insbesondere die veränderte Lipidzusammensetzung der Membran die biophysikalisch eine erhöhte Fluidität bedingt. Eine vergleichende quantitative Analyse der Proteinzusammensetzung von WD und Normaldiät (ND) Mitochondrien ergab demgegenüber lediglich geringfügige Änderungen. Da Lipide aber die mitochondrialen Proteinkomplexe, die für die Energieerzeugung verantwortlich sind, stabilisieren, könnte die veränderte Lipidzusammensetzung in WD Mitochondrien einen dort festgestellten Umbau in der Organisation dieser Proteinkomplexe erklären. Tatsächlich zeichnen sich WD Mitochondrien gegenüber ND Mitochondrien durch eine signifikant erniedrigte ATP Syntheseleistung aus. Der Umbau der mitochondrialen Membranen resultiert auch in einer erhöhten Vulnerabilität dieser Organellen gegenüber Calcium. Dieses intrazelluläre Stresssignal führt in WD Mitochondrien zu einem raschen Verlust der Dichtigkeit der Innenmembran und damit zu einem Zusammenbruch der mitochondrialen Integrität. Überraschenderweise konnte ein für die Steatose postulierter Teufelskreis aus mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und oxidativen Schäden nicht festgestellt werden. WD Mitochondrien wiesen keine erhöhte ROS Produktion und keine umfangreichen oxidativen Schäden auf. Aus diesen Ergebnissen ergeben sich wichtige Konsequenzen für das Verständnis der NASH Pathogenese und mögliche therapeutische Interventionen. Diese sind: Eine Steatose stellt eine metastabile Situation dar, in der insbesondere die erhöhte mitochondriale Vulnerabilität hervorzuheben ist. In den meisten Situationen kann eine Ernährungsumstellung hier eine Reversibilität einleiten. Situationen, die allerdings zu einer Erhöhung intrazellulärer Calciumspiegel führen oder die die bioenergetische Leistung der Mitochondrien weiter einschränken sind fatal und begünstigen den Untergang des Lebergewebes und die Entwicklung der NASH. Eine Steatosetherapie, die darauf abzielt mitochondrial produzierte ROS abzufangen ist nicht plausibel. Demgegenüber erscheint eine therapeutisch induzierte Erhöhung der Fettverbrennung als vielversprechend im Hinblick auf eine Wiederherstellung der mitochondrialen Leistungsfähigkeit. Auch eine Reduktion der mitochondrialen Kupferlast sollte auf einen möglichen verbesserten mitochondrialen Fettsäureabbau untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Tauro-βmuricholic acid restricts bile acid-induced hepatocellular apoptosis by preserving the mitochondrial membrane potential. Biochem Biophys Res Commun. 2012 Aug 10;424(4):758-64
Denk GU, Kleiss CP, Wimmer R, Vennegeerts T, Reiter FP, Schulz S, Zischka H, Rust C
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A semiautomated method for isolating functionally intact mitochondria from cultured cells and tissue biopsies. Anal Biochem. 2013 Dec 1;443(1):66-74
Schmitt S, Saathoff F, Meissner L, Schropp EM, Lichtmannegger J, Schulz S, Eberhagen C, Borchard S, Aichler M, Adamski J, Plesnila N, Rothenfusser S, Kroemer G, Zischka H
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Progressive stages of mitochondrial destruction caused by cell toxic bile salts. Biochim Biophys Acta. 2013 Sep;1828(9):2121-33
Schulz S, Schmitt S, Wimmer R, Aichler M, Eisenhofer S, Lichtmannegger J, Eberhagen C, Artmann R, Tookos F, Walch A, Krappmann D, Brenner C, Rust C, Zischka H
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Impaired Autophagy Induces Chronic Atrophic Pancreatitis in Mice via Sex- and Nutrition-Dependent Processes. Gastroenterology, 2014 Dec 11
Diakopoulos KN, Lesina M, Wörmann S, Song L, Aichler M, Schild L, Artati A, Römisch-Margl W, Wartmann T, Fischer R, Kabiri Y, Zischka H, Halangk W, Demir IE, Pilsak C, Walch A, Mantzoros CS, Steiner JM, Erkan M, Schmid RM, Witt H, Adamski J, Algül H
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Metabolic Activation of Intrahepatic CD8(+) T Cells and NKT Cells Causes Nonalcoholic Steatohepatitis and Liver Cancer via Cross-Talk with Hepatocytes. Cancer Cell. 2014 Oct 13;26(4):549-64
Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K, Ringelhan M, Simonavicius N, Egger M, Wohlleber D, Lorentzen A, Einer C, Schulz S, Clavel T, Protzer U, Thiele C, Zischka H, Moch H, Tschöp M, Tumanov AV, Haller D, Unger K, Karin M, Kopf M, Knolle P, Weber A, Heikenwalder M
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Physiological hypoxia prevents bile salt-induced apoptosis in human and rat hepatocytes. Liver Int. 2014 Sep;34(8):1224-31
Hohenester S, Vennegeerts T, Wagner M, Wimmer R, Drolle H, Rieger C, Denk GU, Rust C, Fiegl M
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Why to compare absolute numbers of mitochondria. Mitochondrion. 2014 Jun 23. pii: S1567-7249(14)00090-7
Schmitt S, Schulz S, Schropp EM, Eberhagen C, Simmons A, Beisker W, Aichler M, Zischka H
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A protocol for the parallel isolation of intact mitochondria from rat liver, kidney, heart, and brain. Methods in molecular Biology (Clifton, N.J.) Volume 1295, Pages: 75-86, 2015
Schulz S., Lichtmannegger J., Schmitt S., Leitzinger C., Eberhagen C., Einer C., Kerth J., Aichler M., Zischka H.
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Isolation of mitochondria from cultured cells and liver tissue biopsies for molecular and biochemical analyses. Methods in molecular Biology (Clifton, N.J.). Volume 1295, Pages: 87-97, 2015
Schmitt S., Eberhagen C., Weber S, Aichler M, Zischka H
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Methanobactin reverses acute liver failure in a rat model of Wilson disease. J Clin Invest. 2016 Jun 20
Lichtmannegger J, Leitzinger C, Wimmer R, Schmitt S, Schulz S, Kabiri Y, Eberhagen C, Rieder T, Janik D, Neff F, Straub BK, Schirmacher P, DiSpirito AA, Bandow N, Baral BS, Flatley A, Kremmer E, Denk G, Reiter FP, Hohenester S, Eckardt-Schupp F, Dencher NA, Adamski J, Sauer V, Niemietz C, Schmidt HH, Merle U, Gotthardt DN, Kroemer G, Weiss KH, Zischka H
