Mitochondrien als mutmaßlich zentrale Mediatoren des Leberschadens bei nichtalkoholischer Fettleberhepatitis: Implikationen für neue Behandlungsmöglichkeiten

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Rust
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 223984975

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) wird derzeit als eine der wichtigsten Ursachen von Lebererkrankungen in Europa angesehen (Prävalenz bis zu 30%). Während die Prognose der blanden Leberverfettung eher gut ist, wird eine signifikante Progression bis hin zur Leberzirrhose und Leberkrebs bei Patienten mit einer nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) beobachtet. Zwar ist NASH mit hepatozellulärer Inflammation und Leberzelltod assoziiert, die Pathophysiologie aber in wichtigen Teilen unzureichend verstanden. Mitochondriale Dysfunktionen wurden erst seit kurzem als zentrale Komponente für die Entwicklung und Progression der NASH in Betracht gezogen. So zeigen NASH-Lebern schwere strukturelle Veränderungen der Mitochondrien (z.B. riesige „Megamitochondrien“), eine verminderte hepatische ATP-Synthese und eine vermehrte Produktion von ROS. Diese Befunde könnten die in der NASH massiv beeinträchtigte Leberhomöostase, verbunden mit Lipidperoxidation und Zytokin-Freisetzung, erklären und letztlich für den hepatozytären Zelluntergang - sowohl Apoptose als auch Nekroptose, eine regulierte Form der Nekrose, sind berichtet - verantwortlich sein. Absterbende Zellen stellen ihrerseits molekulare Signale dar, die zu Leberinflammationen führen und die wiederum die Krankheitsprogression in der NASH befördern könnten. Leider sind die Kausalketten dieser Prozesse derzeit unzureichend belegt. Darüber hinaus ist unklar, auf welchen molekularen Veränderungen die mitochondriale Dysfunktion in der NASH beruht. Ein besseres Verständnis dieser schädigenden Prozesse und vor allem der resultierenden Konsequenzen ist allerdings zwingend notwendig, um eine spezifische medikamentöse Therapie der NASH zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Hans Zischka