Therapeutic targeting of T cell migration during hepatic ischemia-reperfusion
Final Report Abstract
Der hepatische Ischämie/Reperfusions (I/R)-Schaden stellt ein relevantes Problem in der Leberchirurgie dar. CD4+ T-Zellen spielen dabei eine entscheidende Rolle. Die genauen Mechanismen der T-Zell-Migration sowie der biologische Relevanz des T-Zell-Verhaltens während der alloantigen-unabhängigen postischämischen Inflammation waren allerdings noch unklar. Das zentrale Ziel des Forschungsvorhabens war es demnach diese Mechanismen zu untersuchen und die pathophysiologische Rolle der T-Zell-Migration in der postischämischen hepatischen Mirkozirkulation herauszufinden, sowie auch neue therapeutische Strategien zur Prävention des postischämischen Schadens zu entwickeln, indem die einzelnen Schritte der T-Zell Transmigration von der Zirkulation im Blut, über die Migration über die Gefäßwand bis hin zum Übertritt ins Parenchym beeinflusst werden. Im ersten Teil des Projektes konnten wir im Tiermodel zeigen, dass eine Hemmung des Thrombin-Rezeptors PAR-4 eine pro-inflammatorische Aktivierung von Thrombozyten sowie die damit einhergehende intravaskuläre Rekrutierung von CD4+ T-Zellen vermindert und einen hepatoprotektiven Effekt ausübt. Die Tatsache, dass diese Intervention die Blutgerinnung nicht kompromittiert sowie die fortschreitende Etablierung von klinisch-anwendbaren PAR-Inhibitoren von der Pharmaindustrie, stellen einen attraktiven Ansatz für eine klinische Überprüfung der RAP-Hemmung in der Leberchirurgie dar. Im zweiten Teil des Projektes wurde die Rolle des Rezeptors CD99 für die Auswanderung von CD4+ T-Zellen durch die endotheliale Barriere untersucht. Die Studie wurde wegen der organisatorischen Schwierigkeiten verzögert gestartet. Die experimentelle Phase wurde bereits abgeschlossen, die Daten werden derzeit auswertet. Im dritten Studienabschnitt wurden die Mechanismen der interstitiellen Migration von CD4+ T-Zellen in der mittels innovativer Bio-Imaging-Techniken analysiert. Mittels der In-Vivo-Multiphotonen-Mikroskopie konnten wir eine Kolokalisation bzw. Interaktion zwischen hepatischen Sternzellen (Ito-Zellen) bzw. ortständigen Dendritischen Zellen mit CD4+ T-Zellen nachweisen. Eine pharmakologische Modulation der Sternzellfunktion durch Stimulierung von Endocannabinoidrezeptoren bzw. eine Induktion von tolerogenen Dendrtitischen Zellen durch Vorbehandlung der Tiere mit einem synthetischen Vitamin D Analogon den T-Zell-abhängigen Leberschaden vermindern. Wichtig zu betonen ist, dass eine solche Modulation des T-Zell-Verhaltens im Unterschied z.B. zu einer kompletten T-Zell-Depletion eine viel interessantere klinische Perspektive bietet, weil das Immunsystem „nur“ passager beeinflusst wird. Sowohl Agonisten von Endocannabinoidrezeptoren als auch Vitamin D Analogon wären klinisch anwendbar.
Publications
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Augmenter of liver regeneration attenuates inflammatory response in the postischemic mouse liver in vivo.J Surg Res. 2014;192:187-94
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Tissue plasminogen activator promotes postischemic neutrophil recruitment via its proteolytic and nonproteolytic properties. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1495-504
Uhl B, Zuchtriegel G, Puhr-Westerheide D, Praetner M, Rehberg M, Fabritius M, Hessenauer M, Holzer M, Khandoga A, Fürst R, Zahler S, Krombach F, Reichel CA
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Modulating CD4+ T cell migration in the postischemic liver: hepatic stellate cells as new therapeutic target? Transplantation. 2015;99:41-7
Reifart J, Rentsch M, Mende K, Coletti R, Sobocan M, Thasler WE, Khandoga A
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RIP1-Dependent Programmed Necrosis is Negatively Regulated by Caspases During Hepatic Ischemia-Reperfusion. Shock. 2015;44:72-6
Rosentreter D, Funken D, Reifart J, Mende K, Rentsch M, Khandoga A
