Chemokine mit Wirkung auf regulatorische T-Zellen als therapeutische Zielstruktur für die Behandlung des hepatozellulären Karzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zielsetzung des Vorhabens war es am Beispiel des hepatozellulären Karzinoms Chemokine zu identifizieren, die die Migration regulatorischer T-Zellen in maligne Tumore steuern. Wir konnten zeigen, dass die Chemokine CCL1, CCL22 und CCL27 verhältnismäßig selektiv regulatorische T-Zellen rekrutieren und haben uns im Verlauf entschieden die Rolle von CCL22 mechanistisch genauer zu untersuchen. Dabei konnten wir zeigen, dass die antitumorale Wirkung einer TLR-Aktivierung zu einem großen Teil durch die Interferon-induzierte Suppression von CCL22 vermittelt wird. Dieses Ergebnis unterstreicht zudem die Bedeutung von CCL22 für die Bildung eines immunsuppressiven Milieus im Tumor. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Bildung von intratumoralem CCL22 und die damit verbundene Rekrutierung regulatorischer T-Zellen durch von Krebszellen sezerniertes IL-1a induziert wird. Trotz Ihrer negativen Auswirkung auf die antitumorale Immunantwort, kann die starke Expression von CCL22 in Tumorgeweben therapeutisch genutzt werden. Wir konnten zeigen, dass die Ausstattung von Effektor T-Zellen mit CCR4, dem Rezeptor für CCL22, zu einer verstärkten Tumorinfiltration durch diese Zellen führt und letztendlich mit einem verlangsamten Tumorwachstum einhergeht. Zusammenfassend konnten wir neue Mechanismen identifizieren, durch die das Chemokin CCL22 als Modulator der anti-tumoralen Immunantwort agiert und haben Grundlagen für künftige immuntherapeutische Ansätze aufgezeigt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Suppression of intratumoral CCL22 usw. by Type I Interferon Inhibits Migration of Regulatory T Cells and Blocks Cancer Progression. Cancer Res 2015; 75: 4483-93
Anz D, Rapp M, Eiber S, Koelzer VH, Thaler R, Haubner S, Knott M, Nagel S, Golic M, Wiedemann GM, Bauernfeind F, Wurzenberger C, Hornung V, Scholz C, Mayr D, Rothenfusser S, Endres S.Bourquin C
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The dipeptidylpeptidase-IV inhibitors sitagliptin, vildagliptin and saxagliptin do not impair innate and adaptive immune responses. Diabetes Obes Metab 2014; 16: 569-72
Anz D, Kruger S, Haubner S, Rapp M, Bourquin C , Endres S
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C-C chemokine receptor type-4 transduction of T cells enhances interaction with dendritic cells, tumor infiltration and therapeutic efficacy of adoptive T cell transfer. Oncoimmunology 2016; 5: ell05428
Rapp M, Grassmann S, Chaloupka M, Layritz P, Kruger S, Ormanns S, Rataj F, Janssen KP, Endres S, Anz D, Kobold S
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Cancer cell-derived IL-1alpha induces CCL22 and the recruitment of regulatory T cells. Oncoimmunology 2016; 5: e1175794
Wiedemann GM, Knott MM, Vetter VK, Rapp M, Haubner S, Fesseler J, Kuehnemuth B, Layritz P, Thaler R, Kruger S, Ormanns S, Mayr D, Endres S, Anz D
