Bedeutung des (Pro)Reninrezeptors für die neuronale Plastizität im Hippocampus

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver von Bohlen und Halbach; Professor Dr. Jörg Peters
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 224507502

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Nachdem sich herausstellte, dass der (Pro)reninrezeptor als Adaptormolekül für Wnt-Pathways (und als Chelator für v-ATPasen) essentiell für die Embryo- und Organogenese ist, haben wir im vorliegenden Projekt untersucht, ob der (P)RR darüber hinaus auch für die adulte Neurogenese und Morphogenese im Hippocampus von Mäusen von Bedeutung ist. Im Speziellen haben wir folgende neue Erkenntnisse generiert: Im ZNS ist der (P)RR in den Pyramidenzellen der hippocampalen Arealen CA1-CA3 und im Gyrus dentatus zu finden. Der (P)RR wird nicht nur von maturen Neuronen im Gyrus dentatus, sondern auch von neugebildeten unreifen Neuronen in der subgranulären Zone exprimiert, nicht jedoch in Gliazellen. • Der (P)RR ist in vielen Zelltypen nicht nur im ER und an der Zellmembran lokalisiert, sondern auch im Zytosol und speziell während der Zellteilung an der Mitosespindel zu finden, in neuronalen PC12 Zellen darüber hinaus am „Primären Zilium“. Das „Primäre Zilium“ verhindert die Progression des Zellzyklus und leitet die Differenzierung ein, wobei es darüber hinaus eine Rolle für die Polarisierung von Zellen spielt. • Die Depletion des (P)RR in As4.1 Zellen führt zum Arrest in der G0/G1 Phase, zur Hemmung der Proliferation und zu Missbildungen der Mitosespindel. • Die Depletion des (P)RR in proliferierenden AHPs führt zur Hemmung der Proliferation in vitro und in vivo. • Die Depletion des (P)RR in differenzierenden AHPs führt zur Störung der Morphogenese in vivo (Länge der Dendriten, Verzweigungsgrad, Orientierung der Aussprossung). • Die Überexpression des (P)RR führt in adulten hippocampalen Progenitorzellen (AHPs) zu einer Beschleunigung der Progression von der G0/G1 Phase zur S-Phase und zur Stimulation der Proliferation. • Die Überexpression des (P)RR in transgenen Mäusen hatte nur geringe oder keine Einflüsse auf neuronale Plastizität Verhaltens- und Lernprozesse, soweit untersucht. • Der (P)RR interagiert in AHPs mit Komponenten sowohl des kanonischen als auch des nicht-kanonischen PCP Pathways, LRP6, CELSR und FDZ, sowie (in As41. Zellen) an der Mitosespindel möglicher Weise mit PRL-1. Zusammenfassend haben wir unsere Hypothese bestätigt, dass der (P)RR auch in adulten Neuronen eine essentielle Bedeutung hat. Wir haben darüber hinaus erste Hinweise erhalten, dass der (P)RR nicht nur notwendig für die Neurogenese und Morphogenese ist, sondern auch, dass er in beide Richtungen modulierend wirkt. Insbesondere die proliferationsfördernde Wirkung könnte für neuronale Regenerationsprozesse eine Rolle spielen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• ATP6AP2 is critically involved in adult hippocampal neurogenesis and reveals stage-specific functions for Wnt/ß-Catenin and Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) signalling
  Simon Schäfer
  
• (2012). The (pro)renin receptor/ATP76ap2 is expressed in the murine hippocampus by adult and newly generated neurons and is involved in adult hippocampal neurogenesis. 92th Annual Meeting of the German Physiological Society, Germany
  Schäfer ST, von Bohlen und Halbach O, Peters J
  
• 2013. The (pro)renin receptor/ATP6ap2 is expressed in the murine hippocampus by adult and newly generated neurons. Restor Neurol Neurosci 31:225-231
  Schäfer, S.T., Peters, J., and von Bohlen und Halbach, O.
  
• (2015). Effects of overexpression of the (pro)renin receptor on the hippocampal formation of mice. 11th Göttingen Meeting of the German Neuroscience Society, Germany
  Bracke, A., Bente, K., von Bohlen und Halbach O.
  
• (2015). The Wnt adaptor protein ATP6AP2 regulates multiple stages of adult hippocampal neurogenesis. 95th Annual Meeting of the German Physiological Society, Germany
  Schäfer S, Han J, von Bohlen und Halbach O, Peters J, Gage FH
  
• 2015. The Wnt adaptor protein ATP6AP2 regulates multiple stages of adult hippocampal neurogenesis. J Neurosci 35:4983-4998
  Schäfer, S.T., Han, J, Pena, M., von Bohlen Und Halbach, O., Peters, J., and Gage, F.H.
  
• (2016). Depletion of ATP6Ap2 in AS4.1 cells regulates the expression of ciliogenesis and cell-cycle genes thereby arresting cell cycle in G0/1 phase. Acta Physiologica 216: S707; 96th Annual Meeting of the German Physiological Society, Germany
  Wanka H, Lutze P, Staar D, Peters B, Morch A, Vogel L, Chilokuti RK, Homuth G, Sczodrok J, Peters J
  
• (2017). The (pro)renin receptor: signal transduction and functions in the cardiovascular-, renal-, hepatic- and neuronal system. 97th Annual Meeting of the German Physiological Society, Germany
  Peters J
  
• (2017): Cell Cycle Arrest and enhanced Ciliogenesis after (Pro)Renin Receptor (ATP6AP2) Depletion is independent of V-ATPase Activity; 97th Annual Meeting of the German Physiological Society, Germany
  Doreen Staar, Heike Wanka, Philipp Lutze, Barbara Peters, Anica Morch, Lukas Vogel, Alexander Albers, Ravi Kumar Chilukoti, Georg Homuth, Jaroslaw Sczodrok, Inga Bäumgen, Jörg Peters
  
• 2017. (Pro)renin receptor (ATP6AP2) depletion arrests As4.1 cells in the G0/G1 phase, increases the number of ciliated cells and prevents mitotic cell division. J Cell Mol Med. 21(7):1394-1410
  Wanka H, Lutze P, Staar D, Peters B, Morch A, Vogel L, Chilukoti RK, Homuth G, Sczodrok J, Bäumgen I, Peters J
  
• 2017. The (pro)renin receptor and its interaction partners. Pflugers Arch. 469:1245–1256
  Peters J.