Role of the (pro)renin receptor for neuronal plasticity in the hippocampus
Final Report Abstract
Nachdem sich herausstellte, dass der (Pro)reninrezeptor als Adaptormolekül für Wnt-Pathways (und als Chelator für v-ATPasen) essentiell für die Embryo- und Organogenese ist, haben wir im vorliegenden Projekt untersucht, ob der (P)RR darüber hinaus auch für die adulte Neurogenese und Morphogenese im Hippocampus von Mäusen von Bedeutung ist. Im Speziellen haben wir folgende neue Erkenntnisse generiert: Im ZNS ist der (P)RR in den Pyramidenzellen der hippocampalen Arealen CA1-CA3 und im Gyrus dentatus zu finden. Der (P)RR wird nicht nur von maturen Neuronen im Gyrus dentatus, sondern auch von neugebildeten unreifen Neuronen in der subgranulären Zone exprimiert, nicht jedoch in Gliazellen. • Der (P)RR ist in vielen Zelltypen nicht nur im ER und an der Zellmembran lokalisiert, sondern auch im Zytosol und speziell während der Zellteilung an der Mitosespindel zu finden, in neuronalen PC12 Zellen darüber hinaus am „Primären Zilium“. Das „Primäre Zilium“ verhindert die Progression des Zellzyklus und leitet die Differenzierung ein, wobei es darüber hinaus eine Rolle für die Polarisierung von Zellen spielt. • Die Depletion des (P)RR in As4.1 Zellen führt zum Arrest in der G0/G1 Phase, zur Hemmung der Proliferation und zu Missbildungen der Mitosespindel. • Die Depletion des (P)RR in proliferierenden AHPs führt zur Hemmung der Proliferation in vitro und in vivo. • Die Depletion des (P)RR in differenzierenden AHPs führt zur Störung der Morphogenese in vivo (Länge der Dendriten, Verzweigungsgrad, Orientierung der Aussprossung). • Die Überexpression des (P)RR führt in adulten hippocampalen Progenitorzellen (AHPs) zu einer Beschleunigung der Progression von der G0/G1 Phase zur S-Phase und zur Stimulation der Proliferation. • Die Überexpression des (P)RR in transgenen Mäusen hatte nur geringe oder keine Einflüsse auf neuronale Plastizität Verhaltens- und Lernprozesse, soweit untersucht. • Der (P)RR interagiert in AHPs mit Komponenten sowohl des kanonischen als auch des nicht-kanonischen PCP Pathways, LRP6, CELSR und FDZ, sowie (in As41. Zellen) an der Mitosespindel möglicher Weise mit PRL-1. Zusammenfassend haben wir unsere Hypothese bestätigt, dass der (P)RR auch in adulten Neuronen eine essentielle Bedeutung hat. Wir haben darüber hinaus erste Hinweise erhalten, dass der (P)RR nicht nur notwendig für die Neurogenese und Morphogenese ist, sondern auch, dass er in beide Richtungen modulierend wirkt. Insbesondere die proliferationsfördernde Wirkung könnte für neuronale Regenerationsprozesse eine Rolle spielen.
Publications
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ATP6AP2 is critically involved in adult hippocampal neurogenesis and reveals stage-specific functions for Wnt/ß-Catenin and Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) signalling
Simon Schäfer
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Peters J
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(2017): Cell Cycle Arrest and enhanced Ciliogenesis after (Pro)Renin Receptor (ATP6AP2) Depletion is independent of V-ATPase Activity; 97th Annual Meeting of the German Physiological Society, Germany
Doreen Staar, Heike Wanka, Philipp Lutze, Barbara Peters, Anica Morch, Lukas Vogel, Alexander Albers, Ravi Kumar Chilukoti, Georg Homuth, Jaroslaw Sczodrok, Inga Bäumgen, Jörg Peters
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2017. (Pro)renin receptor (ATP6AP2) depletion arrests As4.1 cells in the G0/G1 phase, increases the number of ciliated cells and prevents mitotic cell division. J Cell Mol Med. 21(7):1394-1410
Wanka H, Lutze P, Staar D, Peters B, Morch A, Vogel L, Chilukoti RK, Homuth G, Sczodrok J, Bäumgen I, Peters J
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2017. The (pro)renin receptor and its interaction partners. Pflugers Arch. 469:1245–1256
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