Regulation of protective pulmonary immunity by innate pathways sensing bacterial viability

• Applicant: Professor Dr. Leif Erik Sander
• Subject Area: Pneumology, Thoracic Surgery
• Term: from 2012 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 224703840

• Final Report Year: 2018

Final Report Abstract

Angesichts dramatisch ansteigender Antibiotikaresistenzen, sowie des Anstiegs der Mortalität respiratorischer Infekte, werden dringend neue wirksame Impfungen gegen pulmonale Infektionen benötigt. Ausgangspunkt des Projektes war die häufig beobachtete Überlegenheit von Lebendimpfstoffen gegenüber vielen Totimpfstoffen. In Vorarbeiten des Projektleiters wurde gezeigt, dass das Immunsystem von Mäusen zwischen lebenden und toten Bakterien unterscheiden kann. Dies geschieht durch die Erkennung von bakterieller Ribonukleinsäure (RNA). In dem vorliegenden Projekt sollte untersucht werden, wie sich diese Unterscheidung auf die adaptive Immunantwort, insbesondere Impfantworten in der Lunge auswirkt. Es konnte gezeigt werden, dass menschliche Antigen-präsentierende Zellen (APC), z.B. Monozyten, sehr exakt zwischen lebenden und toten Bakterien unterscheiden. Dies geschieht über die Erkennung von bakterieller RNA im Phagosom durch Toll-like Rezeptor 8 (TLR8). Interessanterweise führt die Aktivierung dieses Rezeptors zu einer veränderten T Lymphozytenantwort, mit der präferentiellen Differenzierung von sogenannten follikulären T Helferzellen (TFH). Diese sind wichtig für die Ausbildung von langlebigen, schützenden Antikörperantworten. Durch die Kombination verschiedener experimenteller und epidemiologischer Ansätze konnte die Relevanz der TLR8-Aktivierung für die Ausbildung von schützenden Impfantworten nachgewiesen werden. Dieser Mechanismus liefert eine mögliche Erklärung für die häufig beobachtete Überlegenheit von Lebendimpfstoffen. In Kooperationsprojekten konnten zudem neue Erkenntnisse zur Beeinflussung von Mitochondrien und des zellulären Metabolismus‘ durch die Erkennung von bakterieller RNA in Fresszellen (Makrophagen) gewonnen werden. Insgesamt stellt somit die Detektion von bakterieller RNA einen Schlüsselreiz für die Aktivierung von angeborenen und adaptiven Immunantworten dar. Über die Ergebnisse in diesen Veröffentlichungen wurde vielfach in verschiedenen Publikumsmedien berichtet (u.a. Berliner Zeitung, Der Standard, Ärztezeitung, Science Daily etc.). Folgeprojekte der Arbeitsgruppe beschäftigen sich nun mit der konkreten Implementierung der Erkenntnisse für die Entwicklung verbesserter Impfstoffe gegen bakterielle Erreger von Lungenentzündung, mit einem besonderen Augenmerk auf sogenannte Krankenhauskeime, die häufig Resistenzen gegen viele gängige Antibiotika aufweisen. Somit konnten wesentliche Ziele des Vorhabens erreicht werden. Es wurden wichtige neue Erkenntnisse gewonnen, die zum Verständnis der Funktionsweise von Impfungen und zur Entwicklung verbesserter Impfstrategien beitragen.

Publications

• Adjuvant immunotherapies as novel strategy against bacterial infections. Immunotherapy. 2013;5(4):365-81
  Helbig, Elisa T.; Opitz, Bastian & Sander, Leif E.
  
• NOD-like receptors in lung diseases. Front Immunol. 2013;4:393
  Chaput, Catherine; Sander, Leif Erik; Suttorp, Norbert & Opitz, Bastian
  
• Mitochondrial respiratory-chain adaptations in macrophages contribute to antibacterial host defense. Nat Immunol, 2016;17(9): 1037-1045
  Garaude, Johan; Acín-Pérez, Rebeca; Martínez-Cano, Sarai; Enamorado, Michel; Ugolini, Matteo; Nistal-Villán, Estanislao; Hervás-Stubbs, Sandra; Pelegrín, Pablo; Sander, Leif E; Enríquez, José A & Sancho, David
  
• Recognition of microbial viability via TLR8 promotes T follicular helper cell differentiation and vaccine responses. Nat Immunol, 2018;19(4):386-396
  Ugolini, Matteo; Gerhard, Jenny; Burkert, Sanne; Jensen, Kristoffer Jarlov; Georg, Philipp; Ebner, Friederike; Volkers, Sarah M.; Thada, Shruthi; Dietert, Kristina; Bauer, Laura; Schäfer, Alexander; Helbig, Elisa T.; Opitz, Bastian; Kurth, Florian; Sur, Saubashya; Dittrich, Nickel; Gaddam, Sumanlatha; Conrad, Melanie L.; Benn, Christine S.; ... & Sander, Leif E.
  
• Sensing Microbial Viability through Bacterial RNA Augments T Follicular Helper Cell and Antibody Responses. Immunity, 2018;48(3):584-598
  Barbet, Gaetan; Sander, Leif E.; Geswell, Matthew; Leonardi, Irina; Cerutti, Andrea; Iliev, Iliyan & Blander, J. Magarian
  
• The mitochondrial respiratory chain: A metabolic rheostat of innate immune cell-mediated antibacterial responses. Mitochondrion. 2018;41:28-36
  Sander, Leif E. & Garaude, Johan