Die Rolle des Cereblon bindenden Proteins in der immunmodulatorischen Therapie des Multiplen Myeloms.

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Kortüm
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 224778962

Immunmodulierende Substanzen (IMiDs) haben einen hohen Stellenwert in der Behandlung des Multiplen Myeloms einer bösartigen Bluterkrankung, die durch eine erhöhte Anzahl monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert ist. Für die Wirksamkeit dieser Substanzgruppe wurde kürzlich das Protein Cereblon (CRBN) als zentraler Mediator identifiziert. Voraussetzung für die IMiD Wirksamkeit ist die Exprimierung des CRBN Gens, zudem konnte eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Genexprimierung und dem Gesamtüberleben nachgewiesen werden. Ursächlich für die anti-MM Wirkung von IMiDs ist die Interaktion mit einem durch CRBN gebildeten Komplex. Diese führt über einen gesteigerten Abbau von IKZF1 und IKZF3, zweier wichtiger Transkriptionsfaktoren der B-Zell Differenzierung, zur Herunterregulierung von IRF4 und Myc und dadurch zum MM-Zelltod. Ist dieser Mechanismus, beispielsweise durch eine kritische Mutation in IKZF1/3 inhibiert, so ist die anti-MM Wirkung der IMiDs aufgehoben. Die Inzidenz solcher kritischen Mutationen in MM Patienten ist unzureichend untersucht. In einer IMiD refraktären Patientin der Mayo Clinic konnten wir jedoch eine kritische Mutation in CRBN dokumentieren. Um dies weiter zu untersuchen entwickelten wir einen innovativen Gentest mittels targeted next generation sequencing Technologie. Mit diesem können wir in klinisch relevanten Zeiträumen (2 Tagen) mit extrem geringer DNA Menge (10ng) neben den beim MM am häufigsten mutierten Genen auch sämtliche (potentiell) therapierbare Ziele, sowie alle aktuell bekannten resistenzassoziierten Gene in hoher Sequenzierungstiefe untersuchen, so dass wir nicht nur klonale, sondern auch subklonale Veränderungen bestimmen können. Mittlerweile haben wir mehr als 250 (therapienaive) Patienten mit unserem Gentest untersucht. Die Verlängerung des Stipendiums wird beantragt, um die Entwicklung unseres Gentest abzuschließen und die Daten der bisher untersuchten Patienten in anderen Kohorten zu validieren. Dies schließt Proben von 50 refraktären und klinisch gut annotierten Patienten mit ein, einer Kohorte, von der bisher nur sehr wenige Mutationsanalysen veröffentlicht wurden. Wir gehen davon aus, dass wir in dieser Patientengruppe eine bisher nicht bekannte, deutlich erhöhte Inzidenz an kritischen Mutationen in resistenzassoziierten Genen im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle finden werden. Unsere endgültige Version des ersten verfügbaren MM spezifischen next generation sequencing basierten Gentest wird neben der Punktmutationsanalyse auch die Analyse von klinisch relevanten copy number abnormalities (CNVs) einschließen (del17p, Verlust von 1p oder Zugewinn von 1q, sowie Ploiditaet). Unser Gentest wird dann dazu eingesetzt werden können in der Abklärung von MM Patienten wichtige, klinisch relevante Informationen für individualisierte Therapiekonzepte bereitzustellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. A.Keith Stewart