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Untersuchungen zu neuartigen Cystein-reaktiven Nitrofettsäuren mit kovalentem Angriff an entzündungsrelevanten Arzneistofftargets

Fachliche Zuordnung Pharmazie
Pharmakologie
Förderung Förderung von 2012 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 224877466
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der Ansatz zielgerichteter kovalenter Inhibitoren für die Wirkstoffsuche hat sich in den letzten Jahren als neues Forschungsfeld stark entwickelt, was sich auch in der steigenden Zahl neu zugelassener und in klinischen Studien befindlicher kovalenter Wirkstoffe widerspiegelt (zum Beispiel Afatinib, Ibrutinib, Dimethylfumarat, Neratinib). Nitrofettsäuren (NFA) sind hochpotente, anti-inflammatorische Verbindungen, welche bei entzündlichen Prozessen im Körper gebildet werden und deren exakter molekularer Mechanismus bis heute nur unvollständig aufgeklärt ist. Bei der Bildung von NFAs werden ungesättigte Fettsäuren durch freie Radikale wie Nitrosylradikalen (NO∙), Nitrylradikalen (NO2∙) und Nitratradikalen (NO3∙) in einer nicht-enzymatischen Reaktion nitriert. Dabei kommt es zur Ausbildung eines stark elektrophilen und damit sehr reaktiven C-Atoms, welches in einer Michael-Addition mit nukleophilen Seitenketten von Aminosäuren, wie Cysteinen oder Histidinen, kovalent in einer reversiblen Nitroalkylierung reagieren kann. Die in murinen Krankheitsmodellen und ersten klinischen Studien gut verträglichen NFAs und deren Zielstrukturen stellen innovative Ansatzpunkte für die Entwicklung von neuen antiphlogistischen und anti-tumorigenen Therapeutika dar. Wir konnten zeigen, dass die humane 5-Lipoxygenase (5-LO) ein Angriffspunkt von 9-Nitroölsäure (9-NOA) und einigen Naturstoffen mit Michael-Akzeptor darstellt und durch eine kovalente Modifikation an Cystein 416 und 418 überaus effizient in vitro und in vivo inhibiert werden kann. Eine mechanistisch ähnliche Hemmung kann auch durch hohe intrazelluläre Stickstoffmonoxid (NO) Konzentrationen über eine Nitrosylierung der Cysteine sowohl in zellulären als auch tierexperimentellen Modellen erzielt werden. Der Angriff an den Cysteinen 416 und 418 der 5-LO könnte somit ein fundamentaler Regulationsmechanismus der Leukotrien-Biosynthese sein ((patho)physiologischer „An-Aus-Schalter“), der zudem einen neuen vielversprechenden Ansatz zur pharmakologischen Hemmung der Leukotrien-Biosynthese liefern kann. So ist es in der zweiten Förderperiode schließlich gelungen, 9- NOA-Derivate zu entwickeln, welche die verschiedenartigen biologischen Effekte von 9-NOA voneinander separieren. Zudem war es möglich, NFA-Derivate zu generieren, welche definierte NFA-Targets gar mit höherer Potenz als 9-NOA hemmen, wohingegen andere Targets bzw. Signalwege nicht beeinflusst wurden. Dies belegt, dass hinsichtlich der Struktur und Konformation verschiedenartige Bindungsstellen an den diversen 9-NOA-Targets vorliegen müssen, deren Angriff durch Derivatisierung von 9-NOA teils deutlich gesteigert bzw. abgeschwächt werden kann. In diesem Zusammenhang war es möglich, NFA-Derivate mit gesteigerter 5-LO-inhibitorischen Potenz zu generieren, welche die bislang untersuchten weiteren Targets (z.B. NFκB und Nrf-2) nicht bzw. nur schwach beeinflussen. Zudem konnten wir Nrf-2-induktive NFA-Mimetika synthetisieren, welche einen zum Nitroalken verschiedenartigen Michael-Akzeptor aufweisen und ebenfalls an den weiteren originären 9-NOA-Targets teils nicht bzw. nur schwach angreifen konnten. Die erzielten Ergebnisse stellen eine gute Grundlage für die Entwicklung von selektiven anti-inflammatorischen bzw. anti-tumorigenen Wirkstoffkandidaten auf der Basis von NFA insbesondere mit Angriff an Nrf-2, der 5-LO sowie dem Proteasom dar.

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