Rolle des NLRP3-Inflammasoms in der vaskulären Reparatur
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Atherosklerose mit ihren Folgen ist trotz intensiver präventiver und therapeutischer Bemühungen die häufigste Todesursache weltweit und kostet allein das deutsche Gesundheitssystem ca. € 49 Mrd. Euro jährlich. Nur ein ausführliches Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen kann die Entwicklung innovativer Konzepte zur Vermeidung und Behandlung dieser Volkskrankheit voranbringen. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir BMDMs als hauptverantwortliche Zellen identifizieren, welche zur NLRP3-Inflammasom-vermittelten Neointimaformation beitragen. Zudem konnten wir erstmals demonstrieren, dass durch Steigerung der Cholesterinlöslichkeit mit einem einfachen ringförmigen Zucker (Cyclodextrin) oder der natürlichen Gallensäure Ursodeoxycholsäure nicht nur die Ablagerung von Cholesterinkristallen in der Gefäßwand und so die Atherogenese reduziert werden kann, sondern auch bereits bestehende Plaques aufgelöst werden können. Cyclodextrin vermittelt die Dissolution von Cholesterinkristallen über physikalische Interaktionen und führt zu einer Umprogrammierung von Makrophagen mit gesteigerter Kapazität zur Verstoffwechselung von Cholesterin und reduzierter inflammatorischer Aktivität. Unsere Erkenntnisse stellen ein völlig neues Therapiekonzept mit direktem klinischen Potential dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming, Sci Transl Med. (2016)
S. Zimmer, A. Grebe, S. S. Bakke, N. Bode, B. Halvorsen, T. Ulas, M. Skjelland, D. De Nardo, L. I. Labzin, A. Kerksiek, C. Hempel, M. T. Heneka, V. Hawxhurst, M. L. Fitzgerald, J. Trebicka, I. Björkhem, J.-Å. Gustafsson, M. Westerterp, A. R. Tall, S. D. Wright, T. Espevik, J. L. Schultze, G. Nickenig, D. Lütjohann, E. Latz
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Proinflammatory Stimulation of Toll-Like Receptor 9 with High Dose CpG ODN 1826 Impairs Endothelial Regeneration and Promotes Atherosclerosis in Mice, PLoS ONE. (2016)
O. Krogmann, E. Lüsebrink, M. Steinmetz, T. Asdonk, C. Lahrmann, D. Lütjohann, G. Nickenig, S. Zimmer
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Ursodeoxycholic acid impairs atherogenesis and promotes plaque regression by cholesterol crystal dissolution in mice, Biochem. Biophys. Res. Commun. (2016)
N. Bode, A. Grebe, A. Kerksiek, D. Lütjohann, N. Werner, G. Nickenig, E. Latz, S. Zimmer
