Differentielle Expression und Funktion der humanen beta-Choriongonadotropin-Untereinheiten

• Antragsteller: Professor Dr. Kurt Engeland, seit 2/2016
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225144127

Das als Schwangerschaftshormon bekannte humane Choriongonadotropin (hCG) spielt eine entscheidende Rolle in der Frühschwangerschaft des Menschen. Neben seiner klassischen endokrinen Funktion zur Aufrechterhaltung der Progesteronproduktion durch den Gelbkörper sind mittlerweile zahlreiche neue parakrine Wirkmechanismen beschrieben, die die Implantation des Embryos sowie die Plazentation fördern. hCG ist ein heterodimeres Glykoproteinhormon. Die beta-Untereinheit (CGB) wird von sechs verschiedenen Genen kodiert, von denen in der Schwangerschaft vor allem CGB3, 5, 7 und 8 von Bedeutung sind. CGB3, 5 und 8 kodieren für identische Proteine und werden vor allem von der Plazenta und von einigen Tumoren in hohem Maße exprimiert. CGB7 kodiert für ein Genprodukt, das sich in nur drei Aminosäuren von CGB3/5/8 unterscheidet, aber ein deutlich abweichendes Expressionsmuster aufweist. In meinen Vorarbeiten konnte ich zeigen, dass der Transkriptionsfaktor p53 ausschließlich die Expression von CGB7 durch direkte Bindung an den CGB7-Promotor induziert. Neueste Erkenntnisse aus unserer Arbeitsgruppe zeigen zudem, dass CGB7 vom sekretorischen Endometrium zum Zeitpunkt der zu erwartenden Implantation produziert wird, was erstmals die Bedeutung der maternalen hCG-Sekretion hervorhebt. Die offensichtlich unterschiedlichen Expressionsmuster der CGB-Gene werfen die bisher ungeklärte Frage nach einer differentiellen Funktion der CGB-Isoformen auf. Unsere Hypothese ist, dass CGB7 von mütterlicher Seite die Implantation fördert und damit als Implantationsmarker fungieren kann. Ob CGB7 und CGB3/5/8 tatsächlich unterschiedliche Funktionen ausüben, will ich im vorgeschlagenen Projekt untersuchen. Da hCG immunmodulatorisch wirkt, soll der Einfluss der CGB-Isoformen auf mononukleäre Zellen des peripheren Blutes untersucht werden. Zudem sollen CGB7 und CGB3/5/8 hinsichtlich ihrer Signaltransduktionseigenschaften und ihres Einflusses auf Zellzyklus, Apoptose und Invasion verglichen werden. Da Glykanseitenketten 30 % des Molekulargewichtes von hCG ausmachen und für die Funktion von hCG entscheidend sind, soll ein Schwerpunkt der Arbeiten auf der Analyse der Glykosylierungsmuster der CGB-Isoformen liegen. Um die klinische Bedeutung von hCG eingehender zu betrachten, soll die Assoziation von CGB mit erfolgreicher Implantation geprüft werden. Dazu werden Endometriumproben von Patientinnen des Zentrums für Reproduktionsmedizin der Universität Leipzig genutzt. Zur immunhistochemischen Darstellung der einzelnen CGB-Varianten ist die Erzeugung spezifischer monoklonaler Antikörper geplant.Mit den vorgeschlagenen Untersuchungen soll die Frage nach differentiellen Glykosylierungsmustern und Funktionen der CGB-Isoformen geklärt werden. Diese Erkenntnisse tragen grundlegend zum Verständnis der Vorgänge in der Frühschwangerschaft des Menschen bei, so dass sich neue diagnostische oder gar therapeutische Möglichkeiten in der Reproduktionsmedizin daraus ergeben könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Henry Alexander; Dr. Markus Berger
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Sindy Sohr, bis 1/2016