Orale Bioverfügbarkeit von Peptiden

• Antragsteller: Professor Dr. Horst Kessler
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226152930

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zusammenfassend möchte ich betonen, dass unsere Untersuchungen zur Oralen Verfügbarkeit von Peptiden im Falle der Integrin-Antagonisten eine Reihe interessanter Entwicklungen in der Medizin angeregt haben. Besonders das Pro-Drug Konzept ist sicher auch auf andere Systeme anzuwenden, jedoch gibt es keine einfach-anzuwendende Regel zum Design der oralen Verfügbarkeit. Das haben wir vor kurzem in einem größeren Review in der Angewandten ausführlich dargelegt. Dies ist auch nicht weiter verwunderlich, weil sehr viele verschiedene Wege bei der intestinalen Aufnahme beteiligt sind und jede strukturelle Veränderung die jeweiligen Aufnahmewege in komplizierter Weise positiv oder negativ beeinflusst. Dem Chemiker sind aber wesentliche Strukturelemente in die Hand gegeben, mit denen er die Stabilität, Selektivität und Permeabilität von Peptiden beeinflussen kann.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• A Conformationally Frozen Peptoid Boosts CXCR4 Affinity and Anti-HIV Activity, Angew Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8110-8113
  O. Demmer, A.O. Frank, F. Hagn, M. Schottelius, L. Marinelli, S. Cosconati, R. Brack-Werner, S. Kremb, H.-J. Wester, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201202090)
• Intestinal Permeability of Cyclic Peptides: Common Key Backbone Motifs Identified, J. Amer. Chem. Soc. 2012, 134, 12125-12133
  J. G. Beck, J. Chatterjee, B. Laufer, M. Udaya Kiran, A. O. Frank, S. Neubauer, O. Ovadia, S. Greenberg, C. Gilon, A. Hoffman, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1021/ja303200d)
• Synthesis of N-methylated cyclic peptides, Nature protocols, 2012, 7 (3), 432-444
  J. Chatterjee, B. Laufer, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nprot.2011.450)
• N-Methylation of Peptides and Proteins: An Important Element for Modulating Biological Functions, Angew.Chem. 2013, 125, 268-283; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (1), 254-269
  J. Chatterjee, F. Rechenmacher, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ange.201205674 https://doi.org/10.1002/anie.201205674)
• Pharmacophoric Modifications Lead to Superpotent αvβ3 Integrin Ligands with Suppressed α5β1 Activity; J. Med. Chem. 2014, 57(8), 3410-3417
  S. Neubauer, F. Rechenmacher, R. Brimioulle, F. Saverio Di Leva, A. Bochen, T. R. Sobahi, M. Schottelius, E. Novellino, C. Mas-Moruno, L. Marinelli, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1021/jm500092w)
• Cis-peptide bonds: A key for intestinal permeability of peptides?, Chem. Eur. J. 2015, 21, 15148-15152
  U. Kiran Marelli, O. Ovadia, A. O. Frank, J. Chatterjee, C. Gilon, A. Hoffman, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201501600)
• Enantiomeric cyclic peptides with different Caco-2 permeability suggest carriermediated transport, Chemistry Eur. J. 2015, 21, 8023-8027
  U. Kiran Marelli, J. Bezençon, E. Puig, B. Ernst, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201501270)
• Systematic Backbone Conformational Constraints on a Cyclic Melanocortin Ligand Leads to Highly Selective Ligands for Multiple Melanocortin Receptors, J. Med.Chem. 2015, 58, 64597-6367
  M. Cai, U. Kiran Marelli, J. Bao, J. G. Beck, F. Opperer, F. Rechenmacher, K. R. McLeod, M. R. Zingsheim, L. Doedens, H. Kessler, V. J. Hruby
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00102)
• Small cause, great impact - modification of the guanidine group in RGD controls integrin subtype selectivity, Angew. Chem. 2016,128, 1564-1568. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1540-1543
  T. G. Kapp, M. Fottner, O. V. Maltsev, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201508713)
• Stable Peptides Instead of Stapled Peptides: Highly Potent αvβ6-Selective Integrin Ligands, Angew. Chem. 2016, 128, 1559-1563. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1535-1538
  O. V. Maltsev, U. Kiran Marelli, T. G. Kapp, F. S. Di Leva, S. Di Maro, M. Nieberler, U. Reuning, M. Schwaiger, E. Novellino, L. Marinelli, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201508709)
• A Comprehensive Evaluation of the Activity and Selectivity Profile of Ligands for RGD-binding Integrins, Scientific Reports 2017 7:39805
  T. G. Kapp, F. Rechenmacher, S. Neubauer, O. V. Maltsev, A. E. Cavalcanti-Adam, R. Zarka, U. Reuning, J. Notni, H.-J. Wester, C. Mas- Moruno, J. P. Spatz, B. Geiger, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep39805)
• Improving Oral Bioavailability of Cyclic Peptides by N-Methylation, Bioorg. Med. Chem., 2017
  A. F. B. Räder, F. Reichart, M. Weinmüller, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.08.031)
• Overcoming the lack of oral availability of cyclic hexapeptides: Design of a new selective and orally available ligand for the integrin αvβ3, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16405-16409. Angew. Chem. 2017, 129, 16624-16629
  M. Weinmüller, F. Rechenmacher, U. Kiran Marelli, F. Reichart, T. G. Kapp, A. F. B. Räder, F. S. Di Leva, L. Marinelli, E. Novellino, J. M. Muñoz-Félix, K. Hodivala-Dilke, A. Schumacher, J. Fanous, C. Gilon, A. Hoffman, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201709709)
• Structural Insights into Selective Ligand-Receptor Interactions Leading to Receptor Inactivation Utilizing Selective Melanocortin 3 Receptor Antagonists, Biochemistry 2017, 56, 4201-4209
  M. Cai, U. Kiran Marelli, B. Mertz, J. Beck, F. Opperer, F. Rechenmacher, H. Kessler, V. Hruby
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.biochem.7b00407)
• Development of novel melanocortin receptor agonists based on the cyclic peptide framework of sunflower trypsin inhibitor-1. J. Med. Chem. 2018, 61, 3674-3684
  T. Durek, P. M. Cromm, A. M. White, C. I Schroeder, J. Weidmann, A. A. Fuaad, O. Cheneval, P. J. Harvey, N. L. Daly, A. Dellsén, T. Österlund, N. Larsson, L. Knerr, U. Bauer, H. Kessler, M. Cai, V. J. Hruby, A. T. Plowright, D. J. Craik
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00170)
• Enhancing oral bioavailability of cyclic RGD hexa-peptides by the Lipophilic Prodrug Charge Masking approach: Redirection of peptide intestinal permeability from paracellular to transcellular pathway, Mol. Pharm. 2018, 15. 3468-3477
  A. Schumacher-Klinger, J. Fanous, S. Merzbach, M. Weinmueller, F. Reichart, A. Räder, A. Domaglaska, C. Gilon, H. Kessler, A. Hoffman
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.8b00466)
• Orally active peptides- is there a magig bullet? Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14414-14438. Angew. Chem. 2018, 130, 14614-14640
  A.F.B. Räder, M. Weinmüller, F. Reichart, A. Schumacher-Klinger, S. Merzbach, C. Gilon, A. Hoffman, H. Kessler
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201807298)