Orale Bioverfügbarkeit von Peptiden

• Applicant: Professor Dr. Horst Kessler
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2013 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 226152930

Peptide bleiben trotz ihrer großen biochemischen Bedeutung für die Entwicklung von Arzneimitteln bzw. Wirkstoffkandidaten weitgehend unberücksichtigt, weil sie oft metabolisch instabil sind und zudem keine orale Verfügbarkeit aufweisen. Wir und andere konnten zeigen, dass der metabolische Abbau durch Cyclisierung, Einbau unnatürlicher D-Aminosäuren und N-Methylierung verhindert werden kann. Daher ist die Verbesserung der oralen Verfügbarkeit die letzte große zu überwindende Hürde bezüglich einer breiten Anwendung von Peptiden als Therapeutika. Durch multiple N-Methylierung konnten wir aus einer großen Bibliothek von cyclischen Alanin-Peptiden erstmals Kandidaten mit hervorragender Bioverfügbarkeit (Caco- 2) identifizieren. Diese sollen nun als Template durch Wiedereinführung von funktionellen Gruppen zu biologisch aktiven und oral verfügbaren Peptiden führen. Hierbei wird die relativ starre Konformation der bioverfügbaren Template erstmals ein Design von oral verfügbaren, peptidischen Wirkstoffe erlauben. Zielstrukturen sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), wie die Somatostatin-Rezeptoren, der Chemokin-Rezeptor CXCR4 und die Melanocortin-Rezeptoren, aber auch verschiedene Integrin-Rezeptor-Subtypen. Ein Erfolg dieses Vorhabens wäre ein Durchbruch auf einem wichtigen Gebiet der Arzneimittelforschung.

• DFG Programme: Reinhart Koselleck Projects