Orale Bioverfügbarkeit von Peptiden

• Antragsteller: Professor Dr. Horst Kessler
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226152930

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zusammenfassend möchte ich betonen, dass unsere Untersuchungen zur Oralen Verfügbarkeit von Peptiden im Falle der Integrin-Antagonisten eine Reihe interessanter Entwicklungen in der Medizin angeregt haben. Besonders das Pro-Drug Konzept ist sicher auch auf andere Systeme anzuwenden, jedoch gibt es keine einfach-anzuwendende Regel zum Design der oralen Verfügbarkeit. Das haben wir vor kurzem in einem größeren Review in der Angewandten ausführlich dargelegt. Dies ist auch nicht weiter verwunderlich, weil sehr viele verschiedene Wege bei der intestinalen Aufnahme beteiligt sind und jede strukturelle Veränderung die jeweiligen Aufnahmewege in komplizierter Weise positiv oder negativ beeinflusst. Dem Chemiker sind aber wesentliche Strukturelemente in die Hand gegeben, mit denen er die Stabilität, Selektivität und Permeabilität von Peptiden beeinflussen kann.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• A Conformationally Frozen Peptoid Boosts CXCR4 Affinity and Anti-HIV Activity, Angew Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8110-8113
  Demmer, Oliver; Frank, Andreas O.; Hagn, Franz; Schottelius, Margret; Marinelli, Luciana; Cosconati, Sandro; Brack‐Werner, Ruth; Kremb, Stephan; Wester, Hans‐Jürgen & Kessler, Horst
  
• Intestinal Permeability of Cyclic Peptides: Common Key Backbone Motifs Identified, J. Amer. Chem. Soc. 2012, 134, 12125-12133
  Beck, Johannes G.; Chatterjee, Jayanta; Laufer, Burkhardt; Kiran, Marelli Udaya; Frank, Andreas O.; Neubauer, Stefanie; Ovadia, Oded; Greenberg, Sarit; Gilon, Chaim; Hoffman, Amnon & Kessler, Horst
  
• N-Methylation of Peptides and Proteins: An Important Element for Modulating Biological Functions, Angew.Chem. 2013, 125, 268-283; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (1), 254-269
  Chatterjee, Jayanta; Rechenmacher, Florian & Kessler, Horst
  
• Synthesis of N-methylated cyclic peptides, Nature protocols, 2012, 7 (3), 432-444
  Chatterjee, Jayanta; Laufer, Burkhardt & Kessler, Horst
  
• Pharmacophoric Modifications Lead to Superpotent αvβ3 Integrin Ligands with Suppressed α5β1 Activity; J. Med. Chem. 2014, 57(8), 3410-3417
  Neubauer, Stefanie; Rechenmacher, Florian; Brimioulle, Richard; Di Leva, Francesco Saverio; Bochen, Alexander; Sobahi, Tariq R.; Schottelius, Margret; Novellino, Ettore; Mas-Moruno, Carlos; Marinelli, Luciana & Kessler, Horst
  
• Cis-peptide bonds: A key for intestinal permeability of peptides?, Chem. Eur. J. 2015, 21, 15148-15152
  Marelli, Udaya Kiran; Ovadia, Oded; Frank, Andreas Oliver; Chatterjee, Jayanta; Gilon, Chaim; Hoffman, Amnon & Kessler, Horst
  
• Enantiomeric cyclic peptides with different Caco-2 permeability suggest carriermediated transport, Chemistry Eur. J. 2015, 21, 8023-8027
  Marelli, Udaya Kiran; Bezençon, Jacqueline; Puig, Eduard; Ernst, Beat & Kessler, Horst
  
• Small cause, great impact - modification of the guanidine group in RGD controls integrin subtype selectivity, Angew. Chem. 2016,128, 1564-1568. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1540-1543
  Kapp, Tobias G.; Fottner, Maximilian; Maltsev, Oleg V. & Kessler, Horst
  
• Stable Peptides Instead of Stapled Peptides: Highly Potent αvβ6-Selective Integrin Ligands, Angew. Chem. 2016, 128, 1559-1563. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1535-1538
  Maltsev, Oleg V.; Marelli, Udaya Kiran; Kapp, Tobias G.; Di Leva, Francesco Saverio; Di Maro, Salvatore; Nieberler, Markus; Reuning, Ute; Schwaiger, Markus; Novellino, Ettore; Marinelli, Luciana & Kessler, Horst
  
• Systematic Backbone Conformational Constraints on a Cyclic Melanocortin Ligand Leads to Highly Selective Ligands for Multiple Melanocortin Receptors, J. Med.Chem. 2015, 58, 64597-6367
  Cai, Minying; Marelli, Udaya Kiran; Bao, Jennifer; Beck, Johannes G.; Opperer, Florian; Rechenmacher, Florian; McLeod, Kaitlyn R.; Zingsheim, Morgan R.; Doedens, Lucas; Kessler, Horst & Hruby, Victor J.
  
• A Comprehensive Evaluation of the Activity and Selectivity Profile of Ligands for RGD-binding Integrins, Scientific Reports 2017 7:39805
  Kapp, Tobias G.; Rechenmacher, Florian; Neubauer, Stefanie; Maltsev, Oleg V.; Cavalcanti-Adam, Elisabetta A.; Zarka, Revital; Reuning, Ute; Notni, Johannes; Wester, Hans-Jürgen; Mas-Moruno, Carlos; Spatz, Joachim; Geiger, Benjamin & Kessler, Horst
  
• Overcoming the lack of oral availability of cyclic hexapeptides: Design of a new selective and orally available ligand for the integrin αvβ3, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16405-16409. Angew. Chem. 2017, 129, 16624-16629
  Weinmüller, Michael; Rechenmacher, Florian; Kiran Marelli, Udaya; Reichart, Florian; Kapp, Tobias G.; Räder, Andreas F. B.; Di Leva, Francesco Saverio; Marinelli, Luciana; Novellino, Ettore; Muñoz‐Félix, José M.; Hodivala‐Dilke, Kairbaan; Schumacher, Adi; Fanous, Joseph; Gilon, Chaim; Hoffman, Amnon & Kessler, Horst
  
• Structural Insights into Selective Ligand-Receptor Interactions Leading to Receptor Inactivation Utilizing Selective Melanocortin 3 Receptor Antagonists, Biochemistry 2017, 56, 4201-4209
  Cai, Minying; Marelli, Udaya Kiran; Mertz, Blake; Beck, Johannes G.; Opperer, Florian; Rechenmacher, Florian; Kessler, Horst & Hruby, Victor J.
  
• Development of novel melanocortin receptor agonists based on the cyclic peptide framework of sunflower trypsin inhibitor-1. J. Med. Chem. 2018, 61, 3674-3684
  Durek, Thomas; Cromm, Philipp M.; White, Andrew M.; Schroeder, Christina I.; Kaas, Quentin; Weidmann, Joachim; Ahmad Fuaad, Abdullah; Cheneval, Olivier; Harvey, Peta J.; Daly, Norelle L.; Zhou, Yang; Dellsén, Anita; Österlund, Torben; Larsson, Niklas; Knerr, Laurent; Bauer, Udo; Kessler, Horst; Cai, Minying; Hruby, Victor J.; ... & Craik, David J.
  
• Enhancing oral bioavailability of cyclic RGD hexa-peptides by the Lipophilic Prodrug Charge Masking approach: Redirection of peptide intestinal permeability from paracellular to transcellular pathway, Mol. Pharm. 2018, 15. 3468-3477
  Schumacher-Klinger, Adi; Fanous, Joseph; Merzbach, Shira; Weinmüller, Michael; Reichart, Florian; Räder, Andreas F. B.; Gitlin-Domagalska, Agata; Gilon, Chaim; Kessler, Horst & Hoffman, Amnon
  
• Improving Oral Bioavailability of Cyclic Peptides by N-Methylation, Bioorg. Med. Chem., 2017
  Räder, Andreas F.B.; Reichart, Florian; Weinmüller, Michael & Kessler, Horst
  
• Orally active peptides- is there a magig bullet? Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14414-14438. Angew. Chem. 2018, 130, 14614-14640
  Räder, Andreas F. B.; Weinmüller, Michael; Reichart, Florian; Schumacher‐Klinger, Adi; Merzbach, Shira; Gilon, Chaim; Hoffman, Amnon & Kessler, Horst