KFO 286:  Defekte in der zellulären DNA Damage Response als Ziel für neue, personalisierte CLL-Therapien

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226262100

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Klinische Forschergruppe-286 (KFO-286), die sich auf das Verständnis der Rolle einer defekten DNA Schadensantwort bei der CLL-Pathogenese und dem Therapieansprechen konzentrierte, wurde in zwei aufeinanderfolgenden Förderperioden (2013-2016 und 2016-2019) gefördert. Das KFO-286 wurde in beiden Förderperioden vom Sprecher, Prof. Michael Hallek, und dem Koordinator, Prof. Christian Reinhardt (beide Klinik I für Innere Medizin, Universität zu Köln), geleitet. In der ersten Förderperiode wurden im Rahmen dieses Forschungsverbundes 6 Forschungsprojekte (RP) und 2 zentrale Projekte (CP) durchgeführt. RP1 wurde von Prof. Björn Schumacher und PD Dr. Marco Herling geleitet (Transkriptionsgekoppelte DNA Schadensantwort in der CLL Therapie), RP2 von Prof. Christian Reinhardt (Entwicklung von synergistischen Kombinationstherapien für die Behandlung von Chemotherapie-refraktären Hoch-Risiko CLLs), RP3 von Prof. Hamid Kashkar und Prof. Thorsten Hoppe (Ubiquitin abhängige Regulation von DNA Damage-induzierter Apoptose und Bedeutung für die Chemoresistenz refraktärer CLL), RP4 von Prof. Elke Pogge von Strandmann Elke Pogge von Strandmann (Die DNA Damage induzierte Expression von Liganden für zytotoxische Rezeptoren auf NK Zellen), RP5 wurde von PD Dr. Thomas Wunderlich und Prof. Christian Pallasch (Untersuchung des PI3K/AKT-Signalweges in der Transformation und Progression der CLL) und RP6 von Prof. Michael Hallek und Prof. Hildegard Büning (Funktion der Tyrosinkinasen Lyn und Btk bei Hochrisiko-CLL) geleitet. CP1 war das administrative Projekt unter der Leitung von Prof. Michael Hallek und Prof. Christian Reinhardt, CP2 war das zentrale Dienstleistungsprojekt (Zentrale Diagnostik, Biobanking und Genomik: Entschlüsselung der klonalen Evolution als Ausweichmechanismus für Therapieresistenz bei CLL), das die Diagnostik und die computergestützte Biologie maßgeblich unterstützt (Leitung: Prof. Karl- Anton Kreuzer, Dr. Carmen Herling, Prof. Reinhard Büttner und Prof. Peter Nürnberg). In der ersten Förderperiode wurden sowohl Prof. Elke Pogge von Strandmann als auch Prof. Hildegard Büning auf externe Professuren berufen (H. Büning, W2, Medizinische Hochschule Hannover; E. Pogge von Strandmann, W3, Philipps Universität Marburg). Im Jahr 2016 wurde ein erfolgreicher Antrag für eine zweite Förderperiode gestellt. Im Rahmen dieser zweiten Förderperiode wurde die Professur von Prof. Christian Reinhardt in eine dauerhafte W2-Professur umgewandelt. Darüber hinaus wurde die Zusammensetzung der RPs und CPs angepasst, um die erfolgreiche Karriereentwicklung von Prof. Büning und Prof. Pogge von Strandmann zu kompensieren, die beide externe Professuren angenommen haben. RP5, das ursprünglich von Prof. Hallek und Prof. Büning gemeinsam geleitet wurde, wurde in der zweiten Förderperiode von Prof. Hallek geleitet. Darüber hinaus wurden zwei neue RP in die KFO-286 aufgenommen. RP7 wurde in der ersten Förderperiode von Dr. Lukas Frenzel geleitet, der von der KFO-286 eine Karriereförderung (Gerok-Rotationsstelle) erhalten hatte (Identifizierung von Resistenzmechanismen für die Therapie der VEN-refraktären Hochrisiko-CLL). RP8 wurde von Prof. Michal Ruth Schweiger geleitet (Spleiß- und epigenomische Analysen bei Hochrisiko- CLL zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien). Darüber hinaus wurde die Zusammensetzung der PIs in CP2 während der zweiten Förderperiode angepasst, um eine ausreichende Expertise in Computational Genomics zu gewährleisten (PIs während der zweiten Förderperiode: Prof. Martin Peifer, Prof. Karl-Anton Kreuzer, Dr. Carmen Herling). Während der beiden Förderperioden wurde das KFO-286, das sich durch eine hohe Publikationsleistung und als verbindendes Element zwischen den beteiligten Fakultäten sowie den Grundlagen- und klinischen CLL-Forschern auszeichnete, zu einem festen Bestandteil der Krebsforschungs-Community auf dem Kölner Campus. Darüber hinaus erweiterte das KFO-286 seinen Forschungsschwerpunkt von einem dominanten CLL-Fokus in der ersten Förderperiode hin zu einem erweiterten Fokus auf aggressive Lymphome in der zweiten Förderperiode. Insbesondere diese Entwicklung legte den Grundstein für die Entwicklung eines Forschungsschwerpunktes zu den Prinzipien von Medikamentenansprechen und -resistenz bei aggressiven Lymphomen, der in der Folge im Rahmen der erfolgreichen Beantragung des Sonderforschungsbereichs (SFB)-1530 verfolgt wurde und 2021 einen positiven Förderbescheid erhielt. Der SFB-1530 stellt somit die direkte Fortsetzung des KFO-286 dar.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 potentiates cancer chemosensitivity by stabilizing NOXA. Cell Rep 2013;3:881-91
  Brinkmann K, Zigrino P, Witt A, Schell M, Ackermann L, Broxtermann P, Schull S, Andree M, Coutelle O, Yazdanpanah B, Seeger JM, Klubertz D, Drebber U, Hacker UT, Kronke M, Mauch C, Hoppe T, Kashkar H
  
• A functional cancer genomics screen identifies a druggable synthetic lethal interaction between MSH3 and PRKDC. Cancer Discov 2014;4:592-605
  Dietlein F, Thelen L, Jokic M, Jachimowicz RD, Ivan L, Knittel G, Leeser U, van Oers J, Edelmann W, Heukamp LC, Reinhardt HC
  
• AKT-pathway inhibition in chronic lymphocytic leukemia reveals response relationships defined by TCL1. Curr Cancer Drug Targets 2014;14:700-12
  Schrader A, Popal W, Lilienthal N, Crispatzu G, Mayer P, Jones D, Hallek M, Herling M
  
• Natural ligands and antibody-based fusion proteins: harnessing the immune system against cancer. Trends Mol Med 2014;20:72-82
  Vyas M, Koehl U, Hallek M, Pogge von Strandmann E
  
• Noxa and cancer therapy: Tuning up the mitochondrial death machinery in response to chemotherapy. Mol Cell Oncol 2014;1:e29906
  Albert MC, Brinkmann K, Kashkar H
  
• Targeting the mitochondrial apoptotic pathway: a preferred approach in hematologic malignancies? Cell Death Dis 2014;5:e1098
  Brinkmann K, Kashkar H
  
• A Synergistic Interaction between Chk1- and MK2 Inhibitors in KRAS-Mutant Cancer. Cell 2015;162:146-59
  Dietlein F, Kalb B, Jokic M, Noll EM, Strong A, Tharun L, Ozretic L, Kunstlinger H, Kambartel K, Randerath WJ, Jungst C, Schmitt A, Torgovnick A, Richters A, Rauh D, Siedek F, Persigehl T, Mauch C, Bartkova J, Bradley A, Sprick MR, Trumpp A, Rad R, Saur D, Bartek J, Wolf J, Buttner R, Thomas RK, Reinhardt HC
  
• Comprehensive Analysis of Disease-Related Genes in Chronic Lymphocytic Leukemia by Multiplex PCR-Based Next Generation Sequencing. PLoS One 2015;10:e0129544
  Vollbrecht C, Mairinger FD, Koitzsch U, Peifer M, Koenig K, Heukamp LC, Crispatzu G, Wilden L, Kreuzer KA, Hallek M, Odenthal M, Herling CD, Buettner R
  
• DNA damage response and evasion from immunosurveillance in CLL: new options for NK cell-based immunotherapies. Front Genet 2015;6:11
  Shatnyeva OM, Hansen HP, Reiners KS, Sauer M, Vyas M, von Strandmann EP
  
• DNA repair mechanisms in cancer development and therapy. Front Genet 2015;6:157
  Torgovnick A, Schumacher B
  
• Efficacy of phosphatidylinositol-3 kinase inhibitors with diverse isoform selectivity profiles for inhibiting the survival of chronic lymphocytic leukemia cells. Int J Cancer 2015;137:2234-42
  Gockeritz E, Kerwien S, Baumann M, Wigger M, Vondey V, Neumann L, Landwehr T, Wendtner CM, Klein C, Liu N, Hallek M, Frenzel LP, Krause G
  
• Genome Instability in Development and Aging: Insights from Nucleotide Excision Repair in Humans, Mice, and Worms. Biomolecules 2015;5:1855-69
  Edifizi D, Schumacher B
  
• Hypoxia-induced p38 MAPK activation reduces Mcl-1 expression and facilitates sensitivity towards BH3 mimetics in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2015;29:981-4
  Huelsemann MF, Patz M, Beckmann L, Brinkmann K, Otto T, Fandrey J, Becker HJ, Theurich S, von Bergwelt-Baildon M, Pallasch CP, Zahedi RP, Kashkar H, Reinhardt HC, Hallek M, Wendtner CM, Frenzel LP
  
• miRs-138 and -424 control palmitoylationdependent CD95-mediated cell death by targeting acyl protein thioesterases 1 and 2 in CLL. Blood 2015;125:2948-57
  Berg V, Rusch M, Vartak N, Jungst C, Schauss A, Waldmann H, Hedberg C, Pallasch CP, Bastiaens PI, Hallek M, Wendtner CM, Frenzel LP
  
• Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature 2015;526:525-30
  Landau DA, Tausch E, Taylor-Weiner AN, Stewart C, Reiter JG, Bahlo J, Kluth S, Bozic I, Lawrence M, Bottcher S, Carter SL, Cibulskis K, Mertens D, Sougnez CL, Rosenberg M, Hess JM, Edelmann J, Kless S, Kneba M, Ritgen M, Fink A, Fischer K, Gabriel S, Lander ES, Nowak MA, Dohner H, Hallek M, Neuberg D, Getz G, Stilgenbauer S, Wu CJ
  
• Organometallic nucleosides induce non-classical leukemic cell death that is mitochondrial-ROS dependent and facilitated by TCL1-oncogene burden. Mol Cancer 2015;14:114
  Prinz C, Vasyutina E, Lohmann G, Schrader A, Romanski S, Hirschhauser C, Mayer P, Frias C, Herling CD, Hallek M, Schmalz HG, Prokop A, Mougiakakos D, Herling M
  
• Regulation of the DNA damage response by ubiquitin conjugation. Front Genet 2015;6:98
  Brinkmann K, Schell M, Hoppe T, Kashkar H
  
• The regulatory interaction of EVI1 with the TCL1A oncogene impacts cell survival and clinical outcome in CLL. Leukemia 2015;29:2003-14
  Vasyutina E, Boucas JM, Bloehdorn J, Aszyk C, Crispatzu G, Stiefelhagen M, Breuer A, Mayer P, Lengerke C, Dohner H, Beutner D, Rosenwald A, Stilgenbauer S, Hallek M, Benner A, Herling M
  
• Therapeutic targeting of a robust non-oncogene addiction to PRKDC in ATM-defective tumors. Sci Transl Med 2013;5:189ra78
  Riabinska A, Daheim M, Herter-Sprie GS, Winkler J, Fritz C, Hallek M, Thomas RK, Kreuzer KA, Frenzel LP, Monfared P, Martins-Boucas J, Chen S, Reinhardt HC
  
• A C. elegans homolog for the UV-hypersensitivity syndrome disease gene UVSSA. DNA Repair (Amst) 2016;41:8-15
  Babu V, Schumacher B
  
• A complementary role of multiparameter flow cytometry and high-throughput sequencing for minimal residual disease detection in chronic lymphocytic leukemia: an European Research Initiative on CLL study. Leukemia 2016;30:929-36
  Rawstron AC, Fazi C, Agathangelidis A, Villamor N, Letestu R, Nomdedeu J, Palacio C, Stehlikova O, Kreuzer KA, Liptrot S, O'Brien D, de Tute RM, Marinov I, Hauwel M, Spacek M, Dobber J, Kater AP, Gambell P, Soosapilla A, Lozanski G, Brachtl G, Lin K, Boysen J, Hanson C, Jorgensen JL, Stetler-Stevenson M, Yuan C, Broome HE, Rassenti L, Craig F, Delgado J, Moreno C, Bosch F, Egle A, Doubek M, Pospisilova S, Mulligan S, Westerman D, Sanders CM, Emerson R, Robins HS, Kirsch I, Shanafelt T, Pettitt A, Kipps TJ, Wierda WG, Cymbalista F, Hallek M, Hillmen P, Montserrat E, Ghia P
  
• A Novel Recombinant Anti-CD22 Immunokinase Delivers Proapoptotic Activity of Death-Associated Protein Kinase (DAPK) and Mediates Cytotoxicity in Neoplastic B Cells. Mol Cancer Ther 2016;15:971-84
  Lilienthal N, Lohmann G, Crispatzu G, Vasyutina E, Zittrich S, Mayer P, Herling CD, Tur MK, Hallek M, Pfitzer G, Barth S, Herling M
  
• B-cell-specific conditional expression of Myd88p.L252P leads to the development of diffuse large B-cell lymphoma in mice. Blood 2016;127:2732-41
  Knittel G, Liedgens P, Korovkina D, Seeger JM, Al-Baldawi Y, Al-Maarri M, Fritz C, Vlantis K, Bezhanova S, Scheel AH, Wolz OO, Reimann M, Moller P, Lopez C, Schlesner M, Lohneis P, Weber AN, Trumper L, Staudt LM, Ortmann M, Pasparakis M, Siebert R, Schmitt CA, Klatt AR, Wunderlich FT, Schafer SC, Persigehl T, Montesinos-Rongen M, Odenthal M, Buttner R, Frenzel LP, Kashkar H, Reinhardt HC
  
• Chromatin-associated degradation is defined by UBXN-3/FAF1 to safeguard DNA replication fork progression. Nat Commun 2016;7:10612
  Franz A, Pirson PA, Pilger D, Halder S, Achuthankutty D, Kashkar H, Ramadan K, Hoppe T
  
• Complex karyotypes and KRAS and POT1 mutations impact outcome in CLL after chlorambucil-based chemotherapy or chemoimmunotherapy. Blood 2016;128:395-404
  Herling CD, Klaumunzer M, Rocha CK, Altmuller J, Thiele H, Bahlo J, Kluth S, Crispatzu G, Herling M, Schiller J, Engelke A, Tausch E, Dohner H, Fischer K, Goede V, Nurnberg P, Reinhardt HC, Stilgenbauer S, Hallek M, Kreuzer KA
  
• Concepts of Chronic Lymphocytic Leukemia Pathogenesis: DNA Damage Response and Tumor Microenvironment. Oncol Res Treat 2016;39:9-16
  Frenzel LP, Reinhardt HC, Pallasch CP
  
• Cytotoxicity of the CD37 antibody BI 836826 against chronic lymphocytic leukaemia cells in combination with chemotherapeutic agents or PI3K inhibitors. Br J Haematol 2016;173:791-4
  Krause G, Baki I, Kerwien S, Knodgen E, Neumann L, Gockeritz E, Landwehr T, Heider KH, Hallek M
  
• Dendritic cell-derived exosomes as maintenance immunotherapy after first line chemotherapy in NSCLC. Oncoimmunology 2016;5:e1071008
  Besse B, Charrier M, Lapierre V, Dansin E, Lantz O, Planchard D, Le Chevalier T, Livartoski A, Barlesi F, Laplanche A, Ploix S, Vimond N, Peguillet I, Thery C, Lacroix L, Zoernig I, Dhodapkar K, Dhodapkar M, Viaud S, Soria JC, Reiners KS, Pogge von Strandmann E, Vely F, Rusakiewicz S, Eggermont A, Pitt JM, Zitvogel L, Chaput N
  
• Dual TORK/DNA-PK inhibition blocks critical signaling pathways in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2016;128:574-83
  Thijssen R, Ter Burg J, Garrick B, van Bochove GG, Brown JR, Fernandes SM, Rodriguez MS, Michot JM, Hallek M, Eichhorst B, Reinhardt HC, Bendell J, Derks IA, van Kampen RJ, Hege K, Kersten MJ, Trowe T, Filvaroff EH, Eldering E, Kater AP
  
• E4 ligasespecific ubiquitination hubs coordinate DNA double-strand-break repair and apoptosis. Nat Struct Mol Biol 2016;23:995-1002
  Ackermann L, Schell M, Pokrzywa W, Kevei E, Gartner A, Schumacher B, Hoppe T
  
• Ercc1 Deficiency Promotes Tumorigenesis and Increases Cisplatin Sensitivity in a Tp53 Context-Specific Manner. Mol Cancer Res 2016;14:1110-23
  Jokic M, Vlasic I, Rinneburger M, Klumper N, Spiro J, Vogel W, Offermann A, Kumpers C, Fritz C, Schmitt A, Riabinska A, Wittersheim M, Michels S, Ozretic L, Florin A, Welcker D, Akyuz MD, Nowak M, Erkel M, Wolf J, Buttner R, Schumacher B, Thomale J, Persigehl T, Maintz D, Perner S, Reinhardt HC
  
• Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016;127:208-15
  Fischer K, Bahlo J, Fink AM, Goede V, Herling CD, Cramer P, Langerbeins P, von Tresckow J, Engelke A, Maurer C, Kovacs G, Herling M, Tausch E, Kreuzer KA, Eichhorst B, Bottcher S, Seymour JF, Ghia P, Marlton P, Kneba M, Wendtner CM, Dohner H, Stilgenbauer S, Hallek M
  
• LYN Kinase in the Tumor Microenvironment Is Essential for the Progression of Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancer Cell 2016;30:610-22
  Nguyen PH, Fedorchenko O, Rosen N, Koch M, Barthel R, Winarski T, Florin A, Wunderlich FT, Reinart N, Hallek M
  
• Rewired NFkappaB signaling as a potentially actionable feature of activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma. Eur J Haematol 2016;97:499-510
  Knittel G, Liedgens P, Korovkina D, Pallasch CP, Reinhardt HC
  
• Ring of Change: CDC48/p97 Drives Protein Dynamics at Chromatin. Front Genet 2016;7:73
  Franz A, Ackermann L, Hoppe T
  
• A combination of lowdose bevacizumab and imatinib enhances vascular normalisation without inducing extracellular matrix deposition. Br J Cancer 2017;116:600-8
  Schiffmann LM, Brunold M, Liwschitz M, Goede V, Loges S, Wroblewski M, Quaas A, Alakus H, Stippel D, Bruns CJ, Hallek M, Kashkar H, Hacker UT, Coutelle O
  
• ATM Deficiency Is Associated with Sensitivity to PARP1- and ATR Inhibitors in Lung Adenocarcinoma. Cancer Res 2017;77:3040-56
  Schmitt A, Knittel G, Welcker D, Yang TP, George J, Nowak M, Leeser U, Buttner R, Perner S, Peifer M, Reinhardt HC
  
• CBP/p300 acetyltransferases regulate the expression of NKG2D ligands on tumor cells. Oncogene 2017;36:933-41
  Sauer M, Schuldner M, Hoffmann N, Cetintas A, Reiners KS, Shatnyeva O, Hallek M, Hansen HP, Gasser S, von Strandmann EP
  
• Establishing a chemical genetic link between Bruton tyrosine kinase activity in malignant B cells and cell functions involved in the micro-environmental dialogue. Br J Haematol 2017;178:949-53
  Gockeritz E, Vondey V, Guastafierro A, Pizevska M, Hassenruck F, Neumann L, Hallek M, Krause G
  
• HDAC6 inhibition upregulates CD20 levels and increases the efficacy of anti-CD20 monoclonal antibodies. Blood 2017;130:1628-38
  Bobrowicz M, Dwojak M, Pyrzynska B, Stachura J, Muchowicz A, Berthel E, Dalla-Venezia N, Kozikowski M, Siernicka M, Miazek N, Zapala P, Domagala A, Bojarczuk K, Malenda A, Barankiewicz J, Graczyk-Jarzynka A, Zagozdzon A, Gabrysiak M, Diaz JJ, Karp M, Lech- Maranda E, Firczuk M, Giannopoulos K, Efremov DG, Laurenti L, Baatout D, Frenzel L, Malinowska A, Slabicki M, Zenz T, Zerrouqi A, Golab J, Winiarska M
  
• Multilayered Reprogramming in Response to Persistent DNA Damage in C. elegans. Cell Rep 2017;20:2026-43
  Edifizi D, Nolte H, Babu V, Castells-Roca L, Mueller MM, Brodesser S, Kruger M, Schumacher B
  
• NKp30 isoforms and NKp30 ligands are predictive biomarkers of response to imatinib mesylate in metastatic GIST patients. Oncoimmunology 2017;6:e1137418
  Rusakiewicz S, Perier A, Semeraro M, Pitt JM, Pogge von Strandmann E, Reiners KS, Aspeslagh S, Piperoglou C, Vely F, Ivagnes A, Jegou S, Halama N, Chaigneau L, Validire P, Christidis C, Perniceni T, Landi B, Berger A, Isambert N, Domont J, Bonvalot S, Terrier P, Adam J, Coindre JM, Emile JF, Poirier-Colame V, Chaba K, Rocha B, Caignard A, Toubert A, Enot D, Koch J, Marabelle A, Lambert M, Caillat-Zucman S, Leyvraz S, Auclair C, Vivier E, Eggermont A, Borg C, Blay JY, Le Cesne A, Mir O, Zitvogel L
  
• Systematic analysis of DNA crosslink repair pathways during development and aging in Caenorhabditis elegans. Nucleic Acids Res 2017;45:9467-80
  Wilson DM, 3rd, Rieckher M, Williams AB, Schumacher B
  
• Targeting transcription-coupled nucleotide excision repair overcomes resistance in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2017;31:1177-86
  Lohmann G, Vasyutina E, Bloehdorn J, Reinart N, Schneider JI, Babu V, Knittel G, Crispatzu G, Mayer P, Prinz C, Muenzner JK, Biersack B, Efremov DG, Chessa L, Herling CD, Stilgenbauer S, Hallek M, Schobert R, Reinhardt HC, Schumacher B, Herling M
  
• Two mouse models reveal an actionable PARP1 dependence in aggressive chronic lymphocytic leukemia. Nat Commun 2017;8:153
  Knittel G, Rehkamper T, Korovkina D, Liedgens P, Fritz C, Torgovnick A, Al-Baldawi Y, Al- Maarri M, Cun Y, Fedorchenko O, Riabinska A, Beleggia F, Nguyen PH, Wunderlich FT, Ortmann M, Montesinos-Rongen M, Tausch E, Stilgenbauer S, L PF, Herling M, Herling C, Bahlo J, Hallek M, Peifer M, Buettner R, Persigehl T, Reinhardt HC
  
• A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma. Science 2018;362:1165-70
  Ackermann S, Cartolano M, Hero B, Welte A, Kahlert Y, Roderwieser A, Bartenhagen C, Walter E, Gecht J, Kerschke L, Volland R, Menon R, Heuckmann JM, Gartlgruber M, Hartlieb S, Henrich KO, Okonechnikov K, Altmuller J, Nurnberg P, Lefever S, de Wilde B, Sand F, Ikram F, Rosswog C, Fischer J, Theissen J, Hertwig F, Singhi AD, Simon T, Vogel W, Perner S, Krug B, Schmidt M, Rahmann S, Achter V, Lang U, Vokuhl C, Ortmann M, Buttner R, Eggert A, Speleman F, O'Sullivan RJ, Thomas RK, Berthold F, Vandesompele J, Schramm A, Westermann F, Schulte JH, Peifer M, Fischer M
  
• Actionable perturbations of damage responses by TCL1/ATM and epigenetic lesions form the basis of T- PLL. Nat Commun 2018;9:697
  Schrader A, Crispatzu G, Oberbeck S, Mayer P, Putzer S, von Jan J, Vasyutina E, Warner K, Weit N, Pflug N, Braun T, Andersson EI, Yadav B, Riabinska A, Maurer B, Ventura Ferreira MS, Beier F, Altmuller J, Lanasa M, Herling CD, Haferlach T, Stilgenbauer S, Hopfinger G, Peifer M, Brummendorf TH, Nurnberg P, Elenitoba-Johnson KSJ, Zha S, Hallek M, Moriggl R, Reinhardt HC, Stern MH, Mustjoki S, Newrzela S, Frommolt P, Herling M
  
• Clonal dynamics towards the development of venetoclax resistance in chronic lymphocytic leukemia. Nat Commun 2018;9:727
  Herling CD, Abedpour N, Weiss J, Schmitt A, Jachimowicz RD, Merkel O, Cartolano M, Oberbeck S, Mayer P, Berg V, Thomalla D, Kutsch N, Stiefelhagen M, Cramer P, Wendtner CM, Persigehl T, Saleh A, Altmuller J, Nurnberg P, Pallasch C, Achter V, Lang U, Eichhorst B, Castiglione R, Schafer SC, Buttner R, Kreuzer KA, Reinhardt HC, Hallek M, Frenzel LP, Peifer M
  
• Copy-number analysis and inference of subclonal populations in cancer genomes using Sclust. Nat Protoc 2018;13:1488-501
  Cun Y, Yang TP, Achter V, Lang U, Peifer M
  
• Epigenomic profiling of non-small cell lung cancer xenografts uncover LRP12 DNA methylation as predictive biomarker for carboplatin resistance. Genome Med 2018;10:55
  Grasse S, Lienhard M, Frese S, Kerick M, Steinbach A, Grimm C, Hussong M, Rolff J, Becker M, Dreher F, Schirmer U, Boerno S, Ramisch A, Leschber G, Timmermann B, Grohe C, Luders H, Vingron M, Fichtner I, Klein S, Odenthal M, Buttner R, Lehrach H, Sultmann H, Herwig R, Schweiger MR
  
• MPK-1/ERK pathway regulates DNA damage response during development through DAF-16/FOXO. Nucleic Acids Res 2018;46:6129-39
  Bianco JN, Schumacher B
  
• The Cdkn1a(SUPER) Mouse as a Tool to Study p53-Mediated Tumor Suppression. Cell Rep 2018;25:1027-39 e6
  Torgovnick A, Heger JM, Liaki V, Isensee J, Schmitt A, Knittel G, Riabinska A, Beleggia F, Laurien L, Leeser U, Jungst C, Siedek F, Vogel W, Klumper N, Nolte H, Wittersheim M, Tharun L, Castiglione R, Kruger M, Schauss A, Perner S, Pasparakis M, Buttner R, Persigehl T, Hucho T, Herter-Sprie GS, Schumacher B, Reinhardt HC
  
• Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis. Nature 2019;575:683-7
  Fritsch M, Gunther SD, Schwarzer R, Albert MC, Schorn F, Werthenbach JP, Schiffmann LM, Stair N, Stocks H, Seeger JM, Lamkanfi M, Kronke M, Pasparakis M, Kashkar H
  
• Combined Targeted Resequencing of Cytosine DNA Methylation and Mutations of DNA Repair Genes with Potential Use for Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 Inhibitor Sensitivity Testing. J Mol Diagn 2019;21:198-213
  Grimm C, Fischer A, Farrelly AM, Kalachand R, Castiglione R, Wasserburger E, Hussong M, Schultheis AM, Altmuller J, Thiele H, Reinhardt HC, Hauschulz K, Hennessy BT, Herwig R, Lienhard M, Buettner R, Schweiger MR
  
• Elevated X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) expression uncovers detrimental prognosis in subgroups of neoadjuvant treated and T-cell rich esophageal adenocarcinoma. BMC Cancer 2019;19:531
  Schiffmann LM, Gobel H, Loser H, Schorn F, Werthenbach JP, Fuchs HF, Plum PS, Bludau M, Zander T, Schroder W, Bruns CJ, Kashkar H, Quaas A, Gebauer F
  
• iRODS metadata management for a cancer genome analysis workflow. BMC Bioinformatics 2019;20:29
  Nieroda L, Maas L, Thiebes S, Lang U, Sunyaev A, Achter V, Peifer M
  
• Tumor Metabolism as a Regulator of Tumor-Host Interactions in the B-Cell Lymphoma Microenvironment-Fueling Progression and Novel Brakes for Therapy. Int J Mol Sci 2019;20
  Beielstein AC, Pallasch CP
  
• Tumour-infiltrating neutrophils counteract anti-VEGF therapy in metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2019;120:69-78
  Schiffmann LM, Fritsch M, Gebauer F, Gunther SD, Stair NR, Seeger JM, Thangarajah F, Dieplinger G, Bludau M, Alakus H, Gobel H, Quaas A, Zander T, Hilberg F, Bruns CJ, Kashkar H, Coutelle O
  
• UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors. Cell 2019;176:505-19 e22
  Jachimowicz RD, Beleggia F, Isensee J, Velpula BB, Goergens J, Bustos MA, Doll MA, Shenoy A, Checa-Rodriguez C, Wiederstein JL, Baranes-Bachar K, Bartenhagen C, Hertwig F, Teper N, Nishi T, Schmitt A, Distelmaier F, Ludecke HJ, Albrecht B, Kruger M, Schumacher B, Geiger T, Hoon DSB, Huertas P, Fischer M, Hucho T, Peifer M, Ziv Y, Reinhardt HC, Wieczorek D, Shiloh Y
  
• ATM activity in T cells is critical for immune surveillance of lymphoma in vivo. Leukemia 2020;34:771-86
  Riabinska A, Lehrmann D, Jachimowicz RD, Knittel G, Fritz C, Schmitt A, Geyer A, Heneweer C, Wittersheim M, Frenzel LP, Torgovnick A, Wiederstein JL, Wunderlich CM, Ortmann M, Paillard A, Wossmann W, Borkhardt A, Burdach S, Hansmann ML, Rosenwald A, Perner S, Mall G, Klapper W, Merseburg A, Kruger M, Grull H, Persigehl T, Wunderlich FT, Peifer M, Utermohlen O, Buttner R, Beleggia F, Reinhardt HC
  
• CaMuS: simultaneous fitting and de novo imputation of cancer mutational signature. Sci Rep 2020;10:19316
  Cartolano M, Abedpour N, Achter V, Yang TP, Ackermann S, Fischer M, Peifer M
  
• CHIP ubiquitylates NOXA and induces its lysosomal degradation in response to DNA damage. Cell Death Dis 2020;11:740
  Albert MC, Brinkmann K, Pokrzywa W, Gunther SD, Kronke M, Hoppe T, Kashkar H
  
• Constitutive activation of Lyn kinase enhances BCR responsiveness, but not the development of CLL in Emicro-TCL1 mice. Blood Adv 2020;4:6106-16
  Kohlhas V, Hallek M, Nguyen PH
  
• Cytosolic Gram-negative bacteria prevent apoptosis by inhibition of effector caspases through lipopolysaccharide. Nat Microbiol 2020;5:354-67
  Gunther SD, Fritsch M, Seeger JM, Schiffmann LM, Snipas SJ, Coutelle M, Kufer TA, Higgins PG, Hornung V, Bernardini ML, Honing S, Kronke M, Salvesen GS, Kashkar H
  
• Macrophage-Mediated Antibody Dependent Effector Function in Aggressive B- Cell Lymphoma Treatment is Enhanced by Ibrutinib via Inhibition of JAK2. Cancers (Basel) 2020;12
  Barbarino V, Henschke S, Blakemore SJ, Izquierdo E, Michalik M, Nickel N, Mollenkotte I, Vorholt D, Muller L, Brinker R, Fedorchenko O, Mikhael N, Seeger-Nukpezah T, Hallek M, Pallasch CP
  
• Meta-Analysis Reveals Significant Sex Differences in Chronic Lymphocytic Leukemia Progression in the Emicro-TCL1 Transgenic Mouse Model. Cancers (Basel) 2020;12(7):1980
  Koch M, Reinartz S, Saggau J, Knittel G, Rosen N, Fedorchenko O, Thelen L, Barthel R, Reinart N, Seeger-Nukpezah T, Reinhardt HC, Hallek M, Nguyen PH
  
• Reinstated p53 response and high anti-T-cell leukemia activity by the novel alkylating deacetylase inhibitor tinostamustine. Leukemia 2020;34:2513-8
  Putzer S, Varghese L, von Jan J, Braun T, Giri AK, Mayer P, Riet N, Timonen S, Oberbeck S, Kuusanmaki H, Mustjoki S, Stern MH, Aittokallio T, Newrzela S, Schrader A, Herling M
  
• Active Akt signaling triggers CLL toward Richter transformation via overactivation of Notch1. Blood 2021;137:646-60
  Kohlhaas V, Blakemore SJ, Al-Maarri M, Nickel N, Pal M, Roth A, Hovelmeyer N, Schafer SC, Knittel G, Lohneis P, Nikolic M, Wiederstein JL, Franitza M, Georgomonolis T, Reinart N, Herling M, Herling C, Hartmann EM, Rosenwald A, Klapper W, Buttner R, Moia R, Rossi D, Boldorini R, Gaidano G, Frenzel LP, Reinhardt HC, Bruning JC, Hallek M, Kruger M, Peifer M, Pallasch CP, Wunderlich FT
  
• Altered DNA Methylation Profiles in SF3B1 Mutated CLL Patients. Int J Mol Sci 2021;22
  Pacholewska A, Grimm C, Herling CD, Lienhard M, Konigs A, Timmermann B, Altmuller J, Mucke O, Reinhardt HC, Plass C, Herwig R, Hallek M, Schweiger MR
  
• An Autochthonous Mouse Model of Myd88- and BCL2-Driven Diffuse Large B-cell Lymphoma Reveals Actionable Molecular Vulnerabilities. Blood Cancer Discov 2021;2:70-91
  Flumann R, Rehkamper T, Nieper P, Pfeiffer P, Holzem A, Klein S, Bhatia S, Kochanek M, Kisis I, Pelzer BW, Ahlert H, Hauer J, da Palma Guerreiro A, Ryan JA, Reimann M, Riabinska A, Wiederstein J, Kruger M, Deckert M, Altmuller J, Klatt AR, Frenzel LP, Pasqualucci L, Beguelin W, Melnick AM, Sander S, Montesinos-Rongen M, Brunn A, Lohneis P, Buttner R, Kashkar H, Borkhardt A, Letai A, Persigehl T, Peifer M, Schmitt CA, Reinhardt HC, Knittel G
  
• Pericentromeric Satellite III transcripts induce etoposide resistance. Cell Death Dis 2021;12:530
  Kanne J, Hussong M, Isensee J, Munoz-Lopez A, Wolffgramm J, Hess F, Grimm C, Bessonov S, Meder L, Wang J, Reinhardt HC, Odenthal M, Hucho T, Buttner R, Summerer D, Schweiger MR
  
• USP7 and VCP(FAF1) define the SUMO/Ubiquitin landscape at the DNA replication fork. Cell Rep 2021;37:109819
  Franz A, Valledor P, Ubieto-Capella P, Pilger D, Galarreta A, Lafarga V, Fernandez-Llorente A, de la Vega-Barranco G, den Brave F, Hoppe T, Fernandez-Capetillo O, Lecona E