Bedeutsamkeit der Kalziumsignale in älteren Lymphozyten

• Antragstellerin: Dr. Annette Johanna Lis
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Biophysik ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226382080

Zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) bilden eine zentrale Komponente der adaptiven Immunantwort. Um ihre zytotoxische Funktion auszuüben, nutzen CTLs zwei wesentliche Signalwege, welche durch Perforin und Todesrezeptoren vermitteltet werden. Mehrere Schritte der T-Zell vermittelten Zytotoxizität benötigen Ca2+ oder werden direkt von Ca2+ reguliert. Speichergesteuerte Kalziumeinstrom (SOCE), welcher durch Calcium realease-activated calcium (CRAC) Kanäle vermittelt wird, stellt dabei den bedeutendsten Ca2+ Einstrommechanismus in humanen Lymphozyten dar. Die CTL Funktionalität ist sowohl in vitro als auch in vivo verändert, wenn man CTLs von erwachsenen mit denen von älteren Individuen vergleicht, und die Immunantwort der CTLs ist mit voranschreitendem Alter kompromittiert. Die dafür verantwortlichen Mechanismen sind bislang weitestgehend unbekannt.Innerhalb der letzten beiden Jahre konnten wir nachweisen, dass CTLs älterer Mäuse reduzierte Ca2+ Signale und einen reduzierten ICRAC im Vergleich zu den CTLs erwachsener Mäuse aufzeigen. Eine mRNA Analyse zeigte im Alter eine veränderte Expression der Schlüsselmoleküle des SOCEs, Orai und STIM. Weiterhin konnten wir zeigen, dass sich CTLs von erwachsenen und älteren Mäusen stark in ihrem Vermögen unterscheiden Zielzellen abzutöten und dass die Kinetik des Abtötens sehr verschieden ist.Aufbauend auf den Daten, die im Antrag und im Forschungsbericht beschrieben werden, ist das Hauptziel dieses Fortsetzungsprojekts, die Unterschiede zwischen zytotoxischen CD8+ T-Zellen älterer und erwachsener Mäuse in Bezug auf ihre Kinetiken beim Töten von Zielzellen und die funktionelle Relevanz der beeinträchtigten Ca2+ Signale in CD8+ T-Zellen älterer Mäuse aufzuklären. In Anbetracht der durchgeführten Vorversuche, ist es wahrscheinlich, dass diese beiden Ziele miteinander verknüpft sind, weshalb wir folgende Hypothese aufstellen: Veränderungen der Verteilung der CD8+ T-Zellsubtypen in Kombination mit Unterschieden der Ca2+ Signale sind für die Unterschiede der Kinetik des Abtötens von Zielzellen verantwortlich.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen