Funktionelle Charakterisierung von parvins auf die Regulation des endothelialen Aktin-Zytoskeletts während der Angiogenese Die Rolle der Integrin/Parvin-Signalwirkung in der neurovaskulären Einheit während der Entwicklung des zentralen Nervensystems

• Antragsteller: Dr. Eloi Montanez Miralles
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226461155

Angiogenese bezeichnet die Bildung neuer Blutgefäße ausgehend von bestehenden Blutgefäßen. Sie ist essentiell für Prozesse wie Organogenese und für das Fortschreiten zahlreicher Krankheiten, darunter viele Tumorarten. Bei der Angiogenese handelt es sich um einen komplexen Prozess, der die koordinierte Differenzierung, Adhäsion, Polarisation, Migration und Proliferation von Endothelzellen (EZ) beinhaltet und der durch physikalische Interaktionen zwischen EZ und extrazellulärer Matrix (EZM) sowie durch lösliche angiogene Wachstumfaktoren reguliert wird. Adhäsion, Polarisation und Migration von EZ sind abhängig von der dynamischen Regulation des Aktinzytoskeletts. Bisher ist nur wenig darüber bekannt, wie einzelne EZ auf molekularer Basis das Aktinzytoskelett regulieren und ihr Verhalten während der Angiogenese koordinieren. Von besonderer Bedeutung bei der Entwicklung und Erhaltung von Blutgefäßen sind die Integrin-vermittelte Signaltransduktion und Adhäsion an EZM. Integrine übermitteln Signale, indem sie Signal- und Adaptorproteine in fokale Adhäsionsstrukturen rekrutieren und die Neuorganisation des Aktinzyoskeletts regulieren. Die Parvine (Pv) bilden eine Familie von Adaptorproteinen, die aus drei Mitgliedern besteht: alpha-, beta- and gamma-Pv. Sie lokalisieren in fokalen Adhäsionen und sind an der Wechselwirkung zwischen Integrin- und Wachstumsfaktor-vermittelten Signalwegen beteiligt. Darüber hinaus können Parvine an F-Aktin und Aktin-regulierende Proteine binden und so Aktinfluss, Zellpolarität und Zellmigration beeinflussen. Während der Angiogenese wird die Expression von alpha- und beta-Pv in EZ hochreguliert, was eine essentielle Rolle von Parvin bei der Regulation des Verhaltens von EZ nahelegt. Erst kürzlich haben wir alpha-Pv als einen sehr wichtigen Regulator der kardiovaskulären Entwicklung identifiziert. Eine Inaktivierung des alpha-Pv Gens in Mäusen führt zu Letalität während der Embryonalentwicklung aufgrund von vaskulären Defekten. Jedoch sind die Rollen von alpha- und beta-Pv bei der Adhäsion, Aktinzytoskelettorganisation und Migration von EZ noch völlig ungeklärt und sollten untersucht werden. Aus diesem Grund ist es Ziel dieses Projekts, die molekularen Funktionen von alpha- und beta-Pv bei der Regulation des endothelialen Aktinzytoskeletts und beim Verhalten von EZ während der Angiogenese aufzuklären. Zu diesem Zweck werden wir sowohl verschiedene angiogene in vivo- und in vitro-Untersuchungen durchführen, als auch eine große Bandbreite an zell- und molekularbiologischen Methoden unter Verwendung von Parvin-defizienten EZ anwenden. Ein Einblick in die Funktionen von alpha- und beta-Pv bei der Regulation des Verhaltens von EZ während der Angiogenese wird uns ein besseres Verständnis darüber ermöglichen, wie die vaskuläre Morphogenese reguliert ist, und möglicherweise den Weg ebnen für eine zukünftige Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Kontrolle von pathologischer Angiogenese.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen