Funktion und Fehlfunktion des Intermediärfilamentproteins Desmin in Kardiomyozyten
Final Report Abstract
Wir haben nachgewiesen, dass die meisten Mutationen im Desmin-Gen eine Komplexierung des Proteins zu Filamenten erlauben. Gleichwohl weisen einige dieser Filamente Eigenschaften auf, die von denen des Wildtyp-Desmins deutlich differieren. Wir konnten ferner zeigen, dass weder der Ausprägungsgrad der Erkrankung noch das Erkrankungsalter der betroffenen Patienten mit der Schwere des Assemblydefektes korrelieren. Offensichtlich sind auf zellulärer Ebene übergeordnete Prozesse für das Auftreten einer Desminopathie verantwortlich zu machen, die bei den verschiedenen Mutationen allerdings durchaus verschieden sein könnten. So könnte durch eine veränderte Filamentarchitektur beispielsweise die mechanische Belastbarkeit des gebildeten Mischfilaments beeinträchtigt sein. Diese Hypothese konnten durch eine Manipulation von Einzelfilamenten mittels Rasterkraftmikroskopie und an Filamentnetzwerken mittels rheologischer Untersuchungen belegt werden. Da Desminfilamente in der Muskelzelle mit einer Vielzahl von Proteinen wechselwirken, ist weiterhin davon auszugehen, dass bestimmte Mutationen mit der Bindung von Desminfilamenten an Wechselwirkungspartner kritisch interferieren. Dies könnte beispielsweise durch eine geänderte räumliche Struktur der Filamente oder eine modifizierte Ladung der Oberfläche ausgelöst werden. AlphaB-Crystallin konnte als möglicher Interaktionspartner identifiziert werden, die Charakterisierung der Interaktion ist Gegenstand aktuell durchgeführter Experimente. Um das Krankheitsbild der Desminopathie besser verstehen zu können, muss daher jetzt die Integration der Desminfilamente in die Muskelzelle und ihre Einbindung in Signal- und Mechanotransduktionswege besser charakterisiert werden.
Publications
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