Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) durch gestörte Prozessierung und Funktion des Lipidtransporters ABCA3 als Folge von Mutationen im ABCA3-Gen

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Griese
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226491218

Der Lipidtransporter ABCA3 spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung von Lamellarkörperchen in alveolären Typ II Zellen und der Produktion von pulmonalem Surfactant. Eine verminderte bzw. fehlende Aktivität von ABCA3 aufgrund von Mutationen führt bei Neugeborenen zu einem akuten, oft tödlich verlaufenden Atemnotsyndrom und bei Kindern und jungen Erwachsenen zu chronischen interstitiellen Lungenerkrankungen. Therapieansätze müssen deshalb darauf ausgerichtet sein, die Aktivität von ABCA3 in der Lunge zu erhöhen. Das hier zur Förderung vorgeschlagene Projekt beschäftigt sich mit den Faktoren, die die physiologische Funktion von normalem und mutiertem ABCA3 determinieren. Es sollen Mechanismen untersucht werden, die die Menge an ABCA3 in der Lamellarkörperchen-Membran bestimmen. Hierzu gehören das Trafficking von ABCA3 in die Membran sowie die post-translationale Regulation des Proteins. Im Fokus steht auch der Effekt klinisch relevanter Mutationen auf diese Mechanismen. Außerdem sollen die Auswirkungen von Mutationen auf die Aktivität von ABCA3 analysiert werden. Dazu sollen neben einem etablierten Lipidomics-Verfahren neuartige Phosphatidylcholin-Derivate zum Einsatz kommen, die Alkin- bzw. Cycloalkingruppen tragen und den natürlichen Substraten strukturell ähnlicher sind als bisher verwendete Derivate. Die Voraussetzung für eine exakte Analyse der Effekte von ABCA3-Mutationen schaffen wir durch die Generierung einer ABCA3-defizienten A549-Zelllinie unter Einsatz der Zinkfinger-Nuklease Technologie. Neben Untersuchungen im Zellkulturmodell wollen wir die Menge und Lokalisation von ABCA3 im Lungengewebe von Patienten mit ABCA3-Mutationen analysieren und so die Verbindung zwischen in vitro Daten und klinischem Phänotyp herstellen. Die Korrelation der in vitro Befunde mit aus der Untersuchung von Lungengewebe von Patienten mit ABCA3-Mutationen ex vivo gewonnenen Daten wird neue Ansätze zu therapeutischen Interventionen eröffnen, die eine Steigerung der funktionellen Aktivität von ABCA3 in der Lunge zum Ziel haben.Wir erwarten aus dem hier zu Förderung vorgeschlagenen Projekt neue Erkenntnisse zur Funktion und Regulation von ABCA3, zu deren Störung als Konsequenz von Mutationen im ABCA3-Gen sowie experimentelle Zugänge zu deren Korrektur. Diese Erkenntnisse werden therapeutische Ansätze zur Beeinflussung der ABCA3-Funktion ermöglichen. Außerdem wird ein besseres Verständnis der Zellbiologie von ABCA3 auch Rückschlüsse auf andere ABCA-Transporter ermöglichen, über die zumeist nur wenig bekannt ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen