Die Synthese von Angiolam A

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Kalesse
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226515476

Im Jahre 1985 konnten Kohl et al. am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig den Naturstoff Angiolam A aus dem Stamm An d30 des Myxobakteriums Angiococcus disciformis isolieren. Das Grundgerüst von Angiolam A beinhaltet einen 19-gliedrigen Macrolaton-Lactam-Ring mit funktionalisierter Seitenkette und besitzt insgesamt acht Stereozentren. In ersten biologischen Tests zeigte Angiolam A Hemmwirkung gegen membrangeschädigte Escherichia coli-Mutanten, Bacillus subtilis und Candida albicans.Wir stellen in diesem Antrag eine Synthese vor, deren Vorteile in einer hohen Konvergenz und einem sehr raschen, stereoselektiven Aufbau von Angiolam A liegt. Das Ziel ist die Bereitstellung des Naturstoffs in ausreichenden Mengen für detaillierte biologische Untersuchungen sowie SAR-Studien. Im Zuge der Synthese sollen zwei synthetische Konzepte auf ihre Praktikabilität in Synthesen komplexer Naturstoffe hin untersucht und optimiert werden. Die beiden Methoden sind die vinyloge Mukaiyama-Aldol-Reaktion mit von Aldehyden abgeleiteten Enolethern und die konjugierte Reduktion ungesättigter Aldehyde mit anschließender stereoselektiver Protonierung. Im Anschluss sollen auf dieser Basis die biologischen Eigenschaften von Angiolam A durch gezielte Derivatisierung optimiert werden. Die biologischen Untersuchungen sollen in Zusammenarbeit mit dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig durchgeführt werden. Für die Synthese wird ein retrosynthetischer Ansatz gewählt, der Angiolam A in zwei ähnlich komplexe Fragmente teilt und somit eine hohe Konvergenz gewährleistet. Hierzu soll die Kupplung der nördlichen Hemisphäre mit der südlichen Hemisphäre über eine Peptid-Kupplung zwischen dem freien Amin an C10 sowie der freien Säure an C12 erfolgen. Der Makrocyclus soll über eine Lactonisierung zwischen der Hydroxyfunktion an C18 und der freien Säure geschlossen werden und nach Entfernen aller Schutzgruppen Angiolam A als Produkt liefern.Zum raschen Aufbau der südlichen Hemisphäre soll eine vor kurzem von uns vorgestellte Methodik zum Einsatz kommen. Die eigens für ebendiese Problemstellung entwickelte Reaktionsfolge besteht aus einer enantioselektiven vinylogen Mukaiyama-Aldol-Reaktion gefolgt von einer stereoselektiven intramolekularen Enolat-Protonierung und stellt ein leistungsfähiges Instrument zur Synthese von Polyketiden dar. In Naturstoffen, die einen anti-konfigurierten 1,4-Funktionsgruppenabstand zwischen Hydroxyfunktion und Methylgruppe aufweisen, liefert es diesen in nur zwei Stufen mit ausgezeichneter Stereokontrolle. In der hier vorgestellten Synthese soll diese Methodik gleich zwei Mal zum Aufbau der insgesamt 4 Chiralitätszentren in den beiden gestrichelten Kästchen an C15, C18, C21 und C24 genutzt und die Methode für die Synthese validiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Großgeräte: HPLC-Anlage
• Gerätegruppe: 1350 Flüssigkeits-Chromatographen (außer Aminosäureanalysatoren 317), Ionenaustauscher