The synthesis of angiolam A
Final Report Abstract
Das Ziel dieses Projektes war die erste Totalsynthese von Angiolam. Diese Verbindung zeichnete sich durch ihr komplexes Grundgerüst aus und die Tatsache, dass sowohl eine Doppelbindungsgeometrie als auch die absolute Stereochemie unbekannt waren. Die Synthese nutzte eine asymmetrische, vinyloge Mukaiyama-Aldol-Reaktion eines Silyl-Enolethers und eröffnete damit die Möglichkeit, unmittelbar eine weitere Reaktion einzuleiten ohne vorher die Oxidationsstufe anpassen zu müssen. Die sich anschließende 1,4-Reduktion mit dem Stryker- Reagenz lieferte sowohl das 1,4-Reduktionsprodukt als auch das benötigte alpha-Chiralitätszentrum das durch selektive Protonierung erzeugt wurde. Mit dieser Reaktionssequenz können 1,4-anti-Konfigurationen von sekundären Alkoholen und Methylgruppenverzweigungen selektiv (dr> 20:1) und effizient aufgebaut werden. In der hier verwendeten Reaktionssequenz wurde erstmals die Validität einer solchen Reaktions-Kaskade gezeigt. Die Zusammenführung beider Segmente erfolgte zunächst durch eine Wittig-Olefinierung, bei der die Wahl des Phosphin-Restes entscheidend für das Gelingen der Reaktion war. Der abschließende Ringschluss gelang durch eine thermische Keten-Bildung aus dem t-Butyl-β-Ketoester und dem Abfangen des so gebildeten reaktiven Intermediates durch das zuvor gebildete Amin. Nach Schutzgruppenentfernungen konnte mit der Synthese sowohl die Doppelbindungsgeometrie als auch die absolute Konfiguration der Verbindung bestimmt werden.
Publications
- Synthesis of Angiolam A, Org. Lett. 2014, 16, 548-551
M. T. Gieseler, M. Kalesse
(See online at https://doi.org/10.1021/ol403423r)
