Die Rolle des Hedgehog-Signalwegs in der Nierenfibrose: Reguliert der Hedgehog-Transkriptionsfaktor Gli2 das Überleben und die Proliferation von Perizyten?

• Antragstellerin: Dr. Susanne Fleig
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226591597

Das akute Nierenversagen ist eine zunehmend häufige Erkrankung; während es initial häufig reversibel scheint, ist es jedoch mit einem hohen Risiko verbunden, im Verlauf eine Nierenfibrose mit fortschreitender chronischer Insuffizienz auszubilden. Ein besseres Verständnis der Schädigungs- und Reparaturmechanismen kann zu neuen Therapieansätzen führen, die Ausbildung einer chronischen Niereninsuffizienz zu verzögern oder gar zu verhindern. Perizyten sind Stromazellen, deren Ausläufer in engem Kontakt mit den die Kapillaren bildenden Endothelzellen stehen. Sie sind maßgeblich für Gefäßstabilität und Integrität verantwortlich. Bei der Nierenfibrose kommt es zum Verlust dieser Zell-Zellkontakte, die Kapillaren bilden sich zurück, die Perizyten nehmen über den Mechanismus einer epithelial-mesenchymalen Transition einen myofibroblastischen Phänotyp an und produzieren vermehrt extrazelluläre Matrix, so dass ein Narbengewebe entsteht. Der Hedgehog-Signalweg ist ein embryonaler Signalweg, der auch in vielen Tumoren aktiv und in Regenerationsprozesse involviert ist, die eine Aktivierung des Vorläuferzellpools in adulten Geweben erfordert (z.B. in der Haut, der Lunge, im GI-Trakt und in der Leber). In meiner Doktorarbeit habe ich die Rolle des Hedgehog-Signalwegs in der Leberregeneration eines Mausmodells der nicht-alkoholischen Steatohepatitis untersucht und mit zunehmender Leberschädigung mehr Hedgehog gesehen.Dies wird auch bei der Aktivierung der Perizyten in der Niere zu matrixbildenden Myofibroblasten beobachtet; im Labor von Ben Humphreys konnte in Fibrosemodellen wie der unilateralen Ureterobstruktion (UUO) starke Hedgehog-Aktivität nachgewiesen werden. Einer der Hedgehog-Transkriptionsfaktoren, das Zinkfingerprotein Gli-2, scheint hierbei eine Schlüsselrolle zu spielen; es wird nicht nur durch Hedgehog aktiviert, sondern kann auch direkt über TGFß, EGF oder FGF aktiviert werden - Signalwege, die in der Fibrogenese eine wichtige Rolle spielen. Ziel meines Projektes ist es, die Bedeutung von Gli-2 für das Überleben und die Proliferation von Perizyten in der Niere in vitro und in vivo zu erforschen. Dieser Frage möchte ich im Rahmen eines zweijährigen Forschungsaufenthalts im Labor von Ben Humphreys an der Harvard Medical School in Boston, MA, USA, nachgehen. In vitro möchte ich Gli-2 in Perizyten überexprimieren oder inhibieren und dann Marker für Überleben und Proliferation messen. In Kokulturen mit Endothelzellen möchte ich die Rolle von Hedgehog in der parakrinen Zellkommunikation untersuchen. In vivo möchte ich in einem genetischen Ansatz Mausmodelle mit konstitutioneller oder induzierbarer Inaktivierung bzw. Aktivierung von Gli-2 schaffen, bei denen dann mittels UUO Fibrose induziert wird. Das organische Arsen-Derivat Darinaparsin (ZIO-101) inhibiert Hedgehog auf der Ebene von Gli-2 und ist in der Tumortherapie bereits in klinischer Erprobung. Ich möchte untersuchen, ob diese Substanz das Ausmaß an Nierenfibrose vermindern kann.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Benjamin Humphreys, Ph.D.