Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD): Die Rolle von Aurora Kinase A (AURKA), NEDD9 und SRC in renaler Zystogenese

• Antragstellerin: Dr. Tamina Seeger-Nukpezah
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226929403

Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine der häufigsten Erbkrankheiten mit einer Inzidenz von 1:400 bis 1:1000. Sie manifestiert sich typischerweise im mittleren Lebensalter mit nachlassender Nierenfunktion und schreitet in der Hälfte der Fälle bis zum terminalen Nierenversagen fort. Obwohl einige vielversprechende Therapieansätze momentan in klinischen und vorklinischen Studien getestet werden, konnte bis heute keine Behandlung nachweislich ADPKD vorbeugen oder verzögern. ADPKD wir durch Mutationen in den beiden Genen PKD1 (~85% der Fälle) und PKD2 (~15% der Fälle) verursacht. Die gestörte Funktion ihrer jeweiligen codierenden Proteine Polycystin-1 (PC1) und Polycystin-2 (PC2) führt zur Verminderung des intrazellulären Ca++ Pools, veränderten Signalwegen durch PC1- und PC2-interagierende Proteine, Verlust der epithelialen Zellpolarität und gestörtem renalem Zellwachstum. Für Aurora Kinase A, NEDD9 und SRC Kinase wurden kürzlich wichtige Rollen in der Regulation ziliärer Integrität, PC2 Aktivität, assoziierter intrazellulärer Ca++ Antwort und weiteren in ADPKD relevanten Signalwegen etabliert. In dem vorliegenden Antrag soll die Hypothese getestet werden, dass 1.) eine gestörte Funktion von AURKA, NEDD9 und SRC mit renaler Zystogenese zusammenhängt und in diesem Zusammenhang verbreitet ist, und 2.) gezielte Therapien, die auf AURKA und SRC gerichtet sind, abhängig von dem NEDD9 Status für polyzystische Nierenerkrankungen therapeutisch wertvoll sein können. Dazu wird der Nedd9-/- Genotyp in einem Maus Modell mit konditionaler Inaktivierung von Pkd1 und Pkd2 analysiert. Des Weiteren sollen in renalen Zelllinien die Interaktionen zwischen NEDD9, AURKA und SRC in für die Zystogenese relevanten Signalwegen aufgegliedert werden und schließlich der Effekt von AURKA Inhibitoren auf die Zystenentstehung evaluiert werden. Das übergeordnete Ziel dieses Projektes ist es, die wechselseitigen Funktionen von NEDD9 und seinen Interaktionspartnern AURKA und SRC zu verstehen, um sowohl grundlegende Einblicke in die Pathogenese polyzystischer Nierenerkrankungen zu bekommen als auch diese Erkenntnisse für neue Therapiestrategien zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Erica A. Golemis