Funktionelle Untersuchung genetischer Alterationen beim uvealen Melanom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Klaus Georg Griewank
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227076835

Das im vorliegenden Antrag vorgestellte Projekt beabsichtigt, die bei uvealen Melanomen vorkommenden genetischen Alterationen genauer zu untersuchen. Ziel ist es, die vor kurzem entdeckten mutierten Gene GNAQ/11 funktionell sowohl in vitro wie auch in vivo besser zu charakterisieren und dazu entsprechende Mausmodelle zu etablieren. 1) Charakterisierung von GNAQ und GNA11 Q209L Onkogenen in MelanozytenDie funktionelle Rolle der vom Antragsteller mitentdeckten Onkogene GNAQ und GNA11 bei der uvealen Tumorentstehung ist bisher nicht detailliert bekannt. Deswegen soll die biologische Funktionsweise dieser Gene wie folgt genauer untersucht werden: 1. Bestimmung der Proteinbereiche und Signal-Effektoren, die für die Tumorentstehung essentiell sind, 2. detaillierte Untersuchung der GNAQ/11 Onkogen-induzierten Protein-Phosphorylierungen und RNA-Expression, 3. Untersuchungen, inwieweit die Onkogene GNAQ/11 Seneszenz oder Apoptose einleiten, 4. Untersuchungen des Metastasierungsprofils von GNAQ/11 Onkogen transformierten Zellen, 5. Beteiligung anderer genetischer Faktoren wie z. B. BAP1, MYC, PTEN und p53 mit GNAQ/11 Onkogenen bei der Tumorentstehung und Metastasierung. Das Ziel dieses ersten Projektkomplexes ist es, funktionelle Erkenntnisse zu gewinnen, die sich möglicherweise auch therapeutisch nutzen lassen könnten.2) Etablierung von GNAQ/11 onkogenen MausmodellenIm Gegensatz zu einer größeren Auswahl an bestehenden Mausmodellen des kutanen Melanoms für diverse Onkogene (BRAF, HRAS, KIT), existieren für Onkogene des uvealen Melanoms keine Mausmodelle. Daher wäre die Etablierung eines Uveal-Melanom-Mausmodells mit den physiologischen GNAQ/11 Onkogenen sowohl aus Sicht der Grundlagenforschung als auch klinisch, um therapeutische Ansätze testen zu können, besonders wertvoll. Mit der Schaffung und dem Entwurf verschiedener GNAQ/11 Onkogen-induzierbarer Transgene- und Knock-in-Mausmodelle hat der Antragsteller wesentliche Vorarbeiten dafür bereits während seines Aufenthaltes in den USA geleistet.Mithilfe dieser Mäuse soll untersucht werden: 1. Auswirkungen der GNAQ/11 Onkogen-Expression auf die Tumorentwicklung wie auch die embryonale Entwicklung in melanozytären, aber auch in anderen Geweben, 2. die Auswirkungen der GNAQ/11 Onkogen-Expression in Kombination mit einem Verlust verschiedener anderer Gene, insbesondere BAP1, CDKN2A, p53 und PTEN, 3. die Testung verschiedener therapeutischer Ansätze, um deren Effektivität bei der Tumorentstehung und -behandlung in vivo zu dokumentieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen