Endotheliale Effekte von atrialem natriuretischem Peptid (ANP) verhindern pulmonale vaskuläre Umbauprozesse und pulmonale Hypertonie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Michaela Kuhn
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227373181

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene aber fatale Erkrankung mit verschiedenen Ätiologien. Eine Dysfunktion der pulmonalen Endothelzellen scheint ko(kausal) bei der idiopathischen und familiären PAH beteiligt zu sein, aber die genauen Mechanismen sind unklar. Der therapeutische Effekt von Substanzen, welche den Abbau des Signalträgers zyklisches GMP (cGMP) vermindern (Sildenafil) oder die cGMP-Synthese stimulieren (Aktivatoren der Stickstoff Monoxid/NO-stimulierten Guanylyl Cyklase (NO-GC)), lässt vermuten, dass Defekte der vaskulären Generierung/Wirkung von cGMP zu der pulmonalen Vasokonstriktion und den vaskulären Umbauprozessen beitragen. Neben NO stimulieren auch die natriuretischen Peptide, ANP und BNP, über ihren gemeinsamen Guanylyl Cyklase-A (GC-A) Rezeptor die cGMP-Synthese in allen vaskulären Zelltypen (Endothelzellen (EC), glatten Muskelzellen (SMC) und Fibroblasten). Interessanterweise zeigen unsere Vorarbeiten, dass Mäuse mit konventioneller (globaler) oder konditioneller, EC-spezifischer Ablation des GC-A - Rezeptors bereits unter basalen (normoxischen) Bedingungen eine PAH entwickeln, mit Rechtsherzhypertrophie, gesteigerter Muskularisierung distaler pulmonaler Arteriollen und arteriollärer Rarefizierung. Wir schließen daraus, dass endotheliale Effekte von ANP/BNP bereits unter normalen, physiologischen Bedingungen pulmonale vaskuläre Umbauprozesse und pulmonale Hypertonie verhindern. Mittels vergleichenden molekularen und funktionellen Untersuchungen an EC GC-A KO Mäusen und Kontrolltieren wollen wir die Effekte von NP/GC-A auf die pulmonale endotheliale Proliferation/Vitalität und parakrine Interaktion mit benachbarten SMC charakterisieren. Diese Studien können zu dem Verständnis der Pathophysiologie und Therapie der PAH beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen