DNA Schadenssignalwege bei der Immunglobulindiversifizierung und Keimzentrumsreaktion

• Antragstellerin: Professorin Dr. Berit Jungnickel
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227483551

Checkpoint-Signalwege sind entscheidend für den Erhalt der Genomintegrität in allen Zellen unseres Körpers. Für gezielte Genomveränderungen, wie z.B. im adaptiven Immunsystem von Vertebraten, müssen diese Signalwege auf spezielle Weise reguliert werden um einerseits genetische Modifikationen zu ermöglichen, andererseits aber auch eine maligne Transformation der Zellen zu vermeiden. Das vorgeschlagene Projekt untersucht den Einfluss von Checkpoint-Signalwegen auf AID-induzierte Immunglobulindiversifizierung über Somatische Hypermutation, Klassenwechselrekombination und Immunglobulin-Genkonversion, sowie auf die gesamte Keimzentrumsreaktion. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass Checkpoint-Signalwege über Chk1 und Chk2 eine wichtige Rolle in der Regulation der somatischen Hypermutation und anderer Wege der Immunglobulindiversifizierung spielen. Einerseits geschieht dies durch Regulation der fehlerfreien Reparatur durch homologe Rekombination, die die fehlerhaften Reparaturwege der somatischen Hypermutation moduliert. Andererseits reguliert das gemeinsame Chk1/2-Targetprotein p53 die Immunglobulinmutagenese in einer Weise, die auf eine differentielle Funktionalität in zwei Bereichen des Keimzentrums hinweist: die dunkle Zone, in der somatische Hypermutation stattfindet, und die helle Zone, in der Klassenwechsel geschieht. In der zweiten Förderperiode werden wir sowohl übergeordnete Regulatoren als auch untergeordnete Targetfaktoren analysieren, die die Regulation der Immunglobulindiversifizierung durch Checkpoint-Signalwege vermitteln. Erstens werden wir untersuchen, wie die verschiedenen Wege der Immunglobulindiversifizierung während des Zellzyklus reguliert sind, indem wir die AID-Aktivität auf individuelle Zellzyklusphasen beschränken. Zweitens werden wir analysieren, wie ihre Aktivität in verschiedenen Phasen des Zellzyklus durch differentielle Regulation von Chk1/2 in der Keimzentrumsreaktion moduliert werden. Drittens werden wir hinterfragen, wie eine Beschränkung der homologen Rekombination an Replikationsgabeln die Somatische Hypermutation beeinflusst. Diese Untersuchunten werden wichtige Einblicke in den Mechanismus und die Evolution der Immunglobulindiversifizierung gewähren, sowie Regulationswege aufklären, deren Deregulation zur Lymphomentstehung beitragen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen