Molekulare Mechanismen bei der Entwicklung des Gefäßsystems und ihre Kontrolle durch Semaphorin 3E und Plexin-D1

• Antragstellerin: Dr. Esther Kur
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227509275

Eine wichtige Voraussetzung für die Funktion des Herz-Kreislauf-Systems ist eine korrekte Musterbil-dung während der Entwicklung. Der bekannteste Faktor hierbei ist der Wachstumsfaktor VEGF. Da-neben spielen andere Moleküle eine wichtige Rolle, die ursprünglich als Faktoren für die Wegfindung von Axonen beschrieben wurden: Ephrin, Semaphorin, Slit und Netrin. Kürzlich wurde beschrieben, wie die Angiogenese in der Retina über eine Interaktion zwischen dem VEGF Signalweg und dem Semaphorin 3E (Sema3E)-Plexin-D1 Signalweg beeinflusst wird. Die Expression von Plexin-D1 wird durch VEGF gesteuert. Obwohl der Ligand, Sema3E, von retinalen Ganglionzellen in der gesamten Retina sezerniert wird, wird über die Expression von Plexin-D1 das Sema3E-Plexin-D1-Signal sowohl örtlich als auch zeitlich durch VEGF kontrolliert. Sema3E-Plexin-D1 verringert über die Expression von delta-like 4 (Dll4) die Aktivität des Delta-Notch Signalwegs, der durch VEGF induziert wird. Dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Ausbildung der korrekten Anzahl von tip- und stalk-Zellen (zwei Typen von Endothelzellen in sich ausbildenden Gefäßtrieben). So kontrolliert das Sema3E-Plexin-D1 die Architektur des Gefäßnetzwerks. Dies ist während der Embryonalentwicklung, sowie bei Krankheitsbidern wie der ischämischen Optikusneuropathie von großer Bedeutung.Mit meiner Arbeit möchte ich dazu beitragen, die molekularen Mechanismen der Interaktion zwischen dem VEGF Signalweg und dem Sema3E-Plexin-D1 Signalweg besser zu verstehen. Mein erstes Ziel ist es, die in vivo Funktion von Sema3E-Plexin-D1 während der Angiogenese näher zu untersuchen. Ich werde die Hypothese prüfen, dass Sema3E-Plexin-D1 die Zeit für die Umwandlung einer tip-Zelle in eine stalk-Zelle kontrolliert. Die genaue Kontrolle diese Vorgangs ist eine wichtige Voraussetzung für die Ausbildung regelmäßiger Netzwerke. Ich werde untersuchen, wie sich die wechselseitige Inter-aktion zwischen dem VEGF Signalweg und dem Sema3E-Plexin-D1 Signalweg auf die Morphologie und das Migrationsverhalten von tip- und stalk-Zellen auswirkt. Hierzu werde ich Lebendmikroskopie an Retinaexplantaten sowie an sich differenzierenden Stammzellkulturen durchführen. Mein zweites Ziel ist es zu verstehen, wie die VEGF- und Sema3E-Plexin-D1 Signalwege auf molekularer Ebene interagieren und so gemeinsam die Expression von Dll4 regulieren. Denkbar wäre, dass Sema3E-Plexin-D1 den intrazellulären Transport des VEGF-Rezeptors (VEGFR2) oder die Phosphorylierung des zytoplasmatischen Faktors Erk beeinflusst. Diese beiden Hypothesen werde ich mithilfe bioche-mischer und zellbiologischer Methoden, sowie anhand von Retinaexplantaten, untersuchen. Insgesamt werden meine Studien zu einem besseren Verständnis von zellulären und molekularen Mechanismen der Angiogenese, sowie von neurovaskulären Interaktionen, führen. Außerdem könnten sie eine wichtige Grundlage für neue Therapieansätze bei Krankheiten mit gestörter Angiogenese bilden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Chenghua Gu