Die Rolle des cAMP Effektorproteins AKAP9 für die Integrin vermittelte T-Zell Rekrutierung in die Niere im akuten Nierenversagen

• Antragsteller: Dr. Jan Herter
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227575761

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In dieser Studie wurde die Bedeutung des A-Kinase Ankerproteins AKAP9 für die Aktivierung und Retention von T Zellen am Entzündungsherd untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass AKAP9 durch Organisation des Mikrotubulus Netzwerkes für das innerzelluläre Trafficking von internalisiertem T Zell Rezeptor verantwortlich ist. Dies betrifft sowohl das Recycling zurück an die Zelloberfläche als auch den Abbau in späten Endosomen. Diese Veränderungen dies endosomalen Traffickings führen zu einer verminderten Aktivierbarkeit der T Zellen, vermutlich durch hierdurch bedingter veränderter Oberflächenexpression von T Zell Rezeptormolekülen nach der ersten Antigenabhängigen Stimulation, z.B. im Lymphknoten, oder bei serieller, suboptimaler Stimulation im Gewebe. Diese verminderte Aktivierbarkeit führte zu verminderter Reaktivierung differenzierter T Zellen im Gewebe und damit einhergehender verminderter Retention am Entzündungsort, nicht aber zu Störungen der Expansion, Differenzierung und Maturierung im Lymphknoten. Diese Veränderungen hatten erheblichen Einfluss auf die Entwicklung des post-ischämischen Nierenversagens und des neurologischen Defizits ein einem Modell der Autoimmunenzephalitis. Die Aktivierung von T Zellen im Gewebe im Unterschied zu ihrer Aktivierung im Lymphknoten sowie die Retention von Lymphozyten am Entzündungsherd sind daher potentiell therapeutisch interessante Ansatzpunkte, die in weiteren Studien untersucht werden sollten. Die erste Überraschung war, dass sich die Vordaten des Antrags nicht reproduzieren ließen. Damit war der gesamte Arbeitsplan und die Hypothese hinfällig. Die zweite Überraschung war, dass eine Maus, in der ein solch zentrales Molekül fehlt, keinen offensichtlicheren Defekt hat. Die dritte Überraschung war, dass es trotz aller Fortschritte auf dem molekularbiologischen und biochemischen Gebiet trotzdem sehr aufwendig sein kann, einen Protein knock-down endgültig festzustellen. Interessant war weiterhin, dass die verminderte Akkumulation von T Zellen im Gewebe nicht durch einen Rekrutierungsdefekt, sondern durch eine verminderte Retention zustande kam. Weiterhin ist das Konzept, dass ein Proliferationsdefekt mit eine suboptimal stimulierende Antigen-präsentierenden Zelle durch optimale Kostimulation aufzuheben ist, sehr überraschend. Zuletzt war der gegensätzliche Effekt unserer Beobachtungen in den verschiedenen Krankheitsmodellen unerwartet.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Integrin activation by P-Rex1 is required for selectin-mediated slow leukocyte rolling and intravascular crawling. Blood. 2013 Mar 21;121(12):2301-10
  Herter JM, Rossaint J, Block H, Welch H, Zarbock A
  
• Integrin Regulation during Leukocyte Recruitment. J Immunol, 2013 May 1;190(9):4451-7
  Herter J, Zarbock A
  
• Adhesion molecules involved in neutrophil recruitment during sepsis-induced acute kidney injury. J Innate Immun. 2014;6(5):597-606
  Herter JM, Rossaint J, Spieker T, Zarbock A
  
• Image-guided radiotherapy platform using single nodule conditional lung cancer mouse models. Nat Commun. 2014 Dec 18;5:5870
  Herter-Sprie GS, Korideck H, Christensen CL, Herter JM, Rhee K, Berbeco RI, Bennett DG, Akbay EA, Kozono D, Mak RH, Mike Makrigiorgos G, Kimmelman AC, Wong KK
  
• Platelets in inflammation and immunity. J Thromb Haemost. 2014 Nov;12(11):1764-75
  Herter JM, Rossaint J, Zarbock A
  
• Synchronized integrin engagement and chemokine activation is crucial in neutrophil extracellular trap mediated sterile inflammation. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2573-84
  Rossaint J, Herter JM, Van Aken H, Döring Y, Weber C, Soehnlein O, Zarbock A
  
• A lupus-associated Mac-1 variant has defects in integrin allostery and interaction with ligands under force. Cell Reports, Volume 10, Issue 10, 17 March 2015, Pages 1655-1664
  Rosetti F, Chen Y, Sen M, Thayer E, Azcutia V, Herter JM, Luscinskas FW, Cullere X, Zhu C, Mayadas TN
  
• AKAP9 regulates activation-induced retention of T lymphocytes at sites of inflammation. Immunity, Nature Communications volume 6, Article number: 10182 (2015)
  Herter JM, Grabie N, Cullere X, Azcutia V, Rosetti F, Bennett P, Herter-Sprie GS, Elyaman W, Luscinskas FW, Lichtman AH, Mayadas TN
  
• GDF-15 prevents ventilator-induced lung injury by inhibiting the formation of platelet-neutrophil aggregates. Thrombosis and Hemostasis Thromb Haemost. 2015 Aug;114(2):434-7
  Herter JM, Kraft F, van Aken H, Meersch M, Zarbock A, Rossaint J
  
• AKAP9, a Regulator of Microtubule Dynamics, Contributes to Blood-Testis Barrier Function. The American Journal of Pathology Volume 186, Issue 2, February 2016, Pages 270-284
  Venkatesh D, Mruk D, Herter JM, Cullere X, Chojnacka K, Cheng CY, Mayadas TN