Die Rolle des cAMP Effektorproteins AKAP9 für die Integrin vermittelte T-Zell Rekrutierung in die Niere im akuten Nierenversagen

• Antragsteller: Dr. Jan Herter
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227575761

Das akute Nierenversagen beschreibt den plötzlichen Verlust von Nierenfunktion. Trotz technischen Verbesserungen ist die Letalität des akuten Nierenversagens über Jahrzehnte konstant bei 60% geblieben. T-Zellen, vor allem die natürlichen Killer T-Zellen, spielen eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie des Nierenversagens. So konnte gezeigt werden, dass Mäuse ohne T-Zellen vor der Ausbildung des akuten Nierenversagens geschützt waren. Die Rekrutierung von Leukozyten wird durch die Aktivierung von ý2-Integrinen vermittelt, die durch Interaktion mit Ihren Rezeptoren den Zellarrest und die konsekutive Infiltration in das entzündete Gewebe ermöglichen.Die Aktivierung von Integrinen über G-Protein gekoppelte Rezeptoren wird von cAMP reguliert, einem ubiquitären, zellulären second messenger, der in diversen Signalwegen involviert ist. Obwohl gezeigt werden konnte, das cAMP in Leukozyten die Integrinaktivierung durch Chemokine hemmt, sind die molekularen Grundlagen dieses Phänomens unklar. Die derzeitige Hypothese ist, das A-kinase anchoring proteins (AKAPs) das cAMP Signal durch Bindung bestimmter Effektorproteine an subzelluläre Strukturen auf ein Zellkompartiment begrenzen können. In Leukozyten ist AKAP9 mit dem ý2-Integrin leukocyte functioning antigen 1 (LFA-1) assoziiert und die Inhibition des cAMP Effektorproteins Protein Kinase A bewirkt eine erhöhte Aktivierung von LFA-1.Durch Nutzung von konditionellen Kock-out Mäusen, die einen CD4+ bzw. CD8+ T-Zell spezifischen knock-out von AKAP9 aufweisen, soll dieses Projekt die Rolle von AKAP9 für die cAMP abhängige Regulation von LFA-1 untersuchen. Es wird umfassender Ansatz unter Einsatz von in vitro Untersuchungen der Signalwege zur Integrinaktiverung und zeitlichen wie subzellulären Lokalisierung von Schlüsselmolekülen für die Aktivierung sowie in vivo Untersuchungen der T-Zell Rekrutierung an die entzündete Gefäßwand mittels Intravitalmikroskopie gewählt. Abschließend soll die klinische Relevanz unserer Hypothese in einem murinen Model des akuten Nierenversagens untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Tanya Mayadas-Norton, Ph.D.