Interaktion von VEGF mit extrazellulärer Matrix und Neuropilinen: Einfluss auf Tumorprogression, Angiogenese und anti-angiogene Therapien im Prostata- und Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Dr. Georg Hilfenhaus
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227948621

Das Mikromilieu von Tumoren spielt eine tragende Rolle bei maligner Progression und Metastasierung. Matrixmoleküle bilden die Grundlage für die Ausbildung und Differenzierung neuer Gefäßbetten und dienen als Substrat für die Migration von Tumorzellen. Durch Bindung und Interaktion mit angiogenen Wachstumsfaktoren wie dem Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) vermittelt die extrazelluläre Matrix (ECM) eine große Bandbreite mitogener und proangiogener Signale. Aktuelle Untersuchungen von Prof. Iruela-Arispe zeigen, dass es im Mikromilieu des Tumors durch Proteolyse zur Spaltung von an ECM gebundenem VEGF in ein lösliches Rezeptor-Tyrosinkinase-aktivierendes Fragment (N-terminal) und ein kleineres C-terminales Matrix-gebundenes Peptid kommt. Interessanterweise aktiviert dieses C-terminale VEGF-Fragment Neuropilin-1 (NRP1) auf Tumor- und Endothelzellen, worüber es möglicherweise Tumorwachstum und Metastasierung fördert. Das vorgeschlagene Projekt überprüft die Hypothese: „Die extrazelluläre Interaktion und Spaltung von VEGF im Mikromilieu des Tumors führt zur Freisetzung von biologisch aktiven Fragmenten, die ihrerseits wiederum Gefäßwachstum und Tumorprogression fördern. Ein durch den VEGF-Antagonist Bevacizumab nicht erreichbares C-terminales VEGF-Fragment spielt dabei als proangiogener Wachstumsfaktor eine wichtige Rolle beim Versagen aktueller anti-angiogener Therapiestrategien im Prostata- und Pankreaskarzinom.“Zur Überprüfung der aufgestellten Hypothese kommen Modelle und humane Proben des Prostata- und Pankreaskarzinoms zur Anwendung, beides Tumorentitäten mit einer ausgeprägten Stroma/ECM-Reaktion. Mittels in vitro Experimenten werden die tumorbiologische Rolle von C-terminalem VEGF untersucht und die über NRP1 aktivierten Signalwege identifiziert. Des Weiteren soll der Einfluss einer Blockade von NRP1 auf Angiogenese, Tumorwachstum und Metastasierung in orthotopen Xenograft-Modellen für Prostata- und Pankreaskarzinom evaluiert werden, welche eine tumorale Überexpression von C-terminalem VEGF aufweisen. Als weiterführender translationaler Ansatz soll die nachweisbare Menge von C-terminalem VEGF in humanen Prostata- und Pankreaskarzinom-Gewebeproben mit klinisch-pathologischen Parameter und Verlauf korreliert werden.Ziel des Projekts ist die Charakterisierung der tumorbiologischen Effekte und involvierten Signalwege eines durch Interaktion mit der ECM abgespaltenen VEGF-Fragments im stromareichen Prostata- und Pankreaskarzinom. Dies könnte Gründe für die bisher schlechten Ansprechraten von Bevacizumab in diesen Tumorentitäten aufdecken, eine Stratefizierung von Patienten für existierende VEGF-gerichtete Therapie-Optionen ermöglichen und möglicherweise neue Zielmoleküle in der VEGF-Signalkaskade für zukünftige Therapieansätze identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Luisa Iruela-Arispe, Ph.D.