Ein systematischer Ansatz zur Identifizierung, Isolation und Validierung von Ovarialkarzinomstammzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Forschungsstipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft ermöglichte mir, während meines Forschungsaufenthaltes im Labor von Herrn Professor Weissman an der Universität Stanford ein breites Methodenspektrum zu erlernen, sowie fundierte Kenntnisse der Tumorbiologie, Tumorimmunologie und Immuntherapie sowie der translationalen Forschung zu erwerben und damit eine solide Basis für meine wissenschaftliche und klinische Karriere an meiner Heimatinstitution, der Universität Düsseldorf zu etablieren. Da das im Forschungsantrag beschriebene Projekt im Rahmen des geförderten Forschungsaufenthaltes nicht erfolgreich umgesetzt werden konnte, habe ich unter der wissenschaftlichen Führung von Herrn Professor Weissman und in Kooperation mit anderen Mitgliedern der Arbeitsgruppe neue immuntherapeutische Ansätze für Ovarialkarzinome und andere solide Tumoren erforscht. Der Schwerpunkt dieser Arbeiten lag auf der Erforschung des Moleküls CD47 als zentraler Widerstandsmechanismus den alle Tumorzellen benutzten, um der Phagozytose und damit Eliminierung durch Makrophagen und anderen Immunzellen zu entkommen. Wenn CD47 an den Rezeptor SIRPα auf Makrophagen bindet, induziert dies eine inhibitorische Signalkaskade, welche die Phagozytose unterbindet. Wir konnten zeigen, dass die Blockade von CD47 mit monoklonalen Antikörpern diese Inhibition überwinden kann und damit zur Eliminierung von Tumorzellen diverser solider Tumoren in vitro und auch in vivo führt. Darüberhinaus konnten wir zeigen, dass dieser Effekt nicht auf den Primärtumor begrenzt ist sondern auch die Bildung von Metastasen verhindert oder bestehende Metastasen eliminiert. Die Ergebnisse dieser Studien haben dazu geführt, dass die Arbeitsgruppe um Professor Weissman und Majeti einen humanisierten CD47 Antiköper entwickelt und diesen nach ausgiebigen präklinischen Studien bei der amerikanischen Arzneimittelbehörde zur Zulassung für klinische Studien angemeldet hat. Während meines dreijährigen Forschungsaufenthaltes konnte ich als Mitglied der Arbeitsgruppe weitreichende Erfahrungen sammeln. Diese umfassen ein weites Spektrum von basisexperimentellen Arbeiten, aber darüberhinaus alle Phasen „from bench to bedside“ der präklinischen Medikamentenentwicklung. Diese beinhalten auch pharmakokinetische und Toxitätsstudien in Primaten, sowie die Entwicklung der Protokolls für die Klinische Studie, und Erstellung der zugehörigen Dokumente zur Anmeldung bei der Arzneimittelbehörde. Damit habe ich während meines Forschungsaufenthaltes die einzigartige Möglichkeit geboten bekommen, Translationale Forschung in ihrer Gesamtheit zu begleiten. Auch wenn ich nicht alle Aspekte dieser Forschung nach meiner Rückkehr an die Frauenklinik der Universität Düsseldorf fortführen kann, werde ich von allen Aspekten dieses Forschungsaufenthaltes für die von mir angestrebte Laufbahn in der akademischen Medizin profitieren. Die von mir in Stanford begonnene, basisexperimentelle Arbeit zur Tumorimmunolgie - speziell der Funktion von Makrophagen im Ovarialkarziom sowie die Erforschung von Mechanismen zur Überwindung von immunologischrn Resistenzen - möchte ich zum Schwerpunkt meiner wissenschaftlichen Arbeit machen. Darüberhinaus möchte ich das erworbene Verständnis im Bereich der Planung klinischer Studien im klinischen Alltag mit Tumorpatienten aber auch in der eigenständigen Begleitung von Studien und letztendlich auch Planung dieser - unter Einbeziehung und Durchführung von korrelativen basisexperimetellen Begleitstudien - umsetzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Anti-CD47 Antibody Therapy is Effective in a Model of Aggressive Metastatic Leiomyosarcoma. PNAS 2012; 109 (17): 6656-61
Badreddin Edris, Kipp Weiskopf, Anne K. Volkmer, Jens-Peter Volkmer, Stephen B. Willingham, Humberto Contreras-Trujillo, Robert B. West, Jonathan A. Fletcher, Andrew H. Beck, Irving L. Weissman, Matt van de Rijn
- CD47 Is A Therapeutic Target On Human Solid Tumor Cells. PNAS 2012; 109 (17): 6662-7
Stephen B. Willingham, Jens-Peter Volkmer, Andrew J. Gentles, Debashis Sahoo, Piero Dalerba, Siddhartha S. Mitra, Jian Wang, Humberto Contreras-Trujillo, Robin Martin, Justin D. Cohen, Patricia Lovelace, Ferenc A. Scheeren, Mark P. Chao, Kipp Weiskopf, Chad Tang, Tejaswitha J. Naik, Anne Volkmer, Theresa A. Storm, Adriane R. Mosley, Badreddin Edris, Seraina M. Schmid, Chris K. Sun, Mei-Sze Chua, Oihana Murillo, Pradeep Rajendran, Adriel C. Cha, Robert K. Chin, Dongkyoon Kim, Maddalena Adorno, Tal Raveh, Diane Tseng, Siddhartha Jaiswal, Per Øyvind Enger, Gary K. Steinberg, Gordon Li, Samuel K. So, Ravindra Majeti, Griffith R. Harsh, Matt van de Rijn, Nelson Teng, John B. Sunwoo, Ash A. Alizadeh, Michael F. Clarke, and Irving L. Weissman
- Anti-KIT monoclonal antibody inhibits imatinibresistant gastrointestinal stromal tumor growth. PNAS 2013; 110(9):3501-6
Badreddin Edris, Stephen B. Willingham, Kipp Weiskopf, Anne K. Volkmer, Jens-Peter Volkmer, Thomas Mühlenberg, Kelli D. Montgomery, Humberto Contreras-Trujillo, Agnieszka Czechowicz, Judith A. Shizuru, Jonathan A. Fletcher, Robert B. West, Irving L. Weissman, and Matt van de Rijn
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1222893110) - Engineered SIRPα variants as immunotherapeutic adjuvants to anti-cancer antibodies. Science 2013; 5;341(6141):88-91
Kipp Weiskopf, Aaron M. Ring, Chia Chi M. Ho, Jens-Peter Volkmer, Aron M. Levin, Anne Kathrin Volkmer, Engin Özkan, Nathaniel B. Fernhoff, Matt van de Rijn, Irving L. Weissman, and K. Christopher Garcia
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.1238856) - Improving macrophage responses to therapeutic antibodies by molecular engineering of SIRPα variants. Oncoimmunology. 2013 Sep 1;2(9):e25773
Weiskopf K, Ring AM, Schnorr PJ, Volkmer JP, Volkmer AK, Weissman IL, Garcia KC
- Use of a KIT-specific monoclonal antibody to bypass imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. Oncoimmunology 2013 Jun 1;2(6):e24452
Edris B, Willingham S, Weiskopf K, Volkmer AK, Volkmer JP, Mühlenberg T, Weissman IL, van de Rijn M.
