Die Rolle von PEDF (SERPINF1) bei der terminalen Knorpelzelldifferenzierung im Rahmen der Osteoarthrose und Knorpelreparatur

• Antragsteller: Professor Dr. Kolja Gelse
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 228397667

Gesunde Gelenkknorpelzellen persistieren normalerweise in ihrem stabilen, spezialisierten Differenzierungsstatus über viele Jahrzehnte hinweg. Im Gegensatz dazu, wird sowohl im Rahmen der Osteoarthrose als auch bei Knorpelreparaturprozessen regelmäßig die terminale Differenzierung der Chondrozyten beobachtet, die mit Zellhypertrophie, Apoptose und Kalzifizierung der Matrix einhergeht. Während in der Wachstumsfuge diese terminale Differenzierung ein physiologisches Element der enchondralen Ossifikation darstellt, so gefährdet dieser Prozess im Gelenkknorpel grundlegend dessen Integrität.In Vorarbeiten konnten wir den Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF/ SERPINF1) als Faktor identifizieren, der im transienten Regeneratknorpel signifikant höher als im permanenten gesunden Gelenkknorpel exprimiert wird. Dabei wird PEDF, ähnlich wie in der Wachstumsfuge, vor allem in Arealen proliferierender und prähypertropher Chondrozyten detektiert. In anderen Zelltypen und Geweben ist PEDF als sehr potenter anti-angiogener und anti-tumorigener Faktor bekannt, der seine Effekte unter anderem über pro-apoptotische Mechanismen vermittelt. Diesem Vorhaben liegt demnach die Hypothese zugrunde, dass PEDF auch für die terminale Differenzierung von Knorpelzellen verantwortlich ist, und dass PEDF den transienten statt permanenten chondrozytären Phänotyp bedingt.Um den Einfluss von PEDF auf den Knorpelzellphänotyp zu überprüfen, soll zunächst dessen Expressionsmuster in fötalen Epiphysen und adulten Gelenkstrukturen analysiert werden. Die Untersuchung der Wirkmechanismen von PEDF in Knorpelzellen erfolgt einerseits durch Stimulationsversuche mit rekombinantem PEDF und andererseits durch Hemmung der PEDF-Aktivität durch siRNA-Methodik und neutralisierende Antikörper. Im Fokus stehen hier insbesondere die Einflüsse auf die Knorpelzellhypertrophie und apoptotische Mechanismen in Knorpelvorläufer- und Stammzellen (BMSCs), sowie arthrotischen Chondrozyten. Es soll zudem überprüft werden, ob durch Hemmung der PEDF-Aktivität die terminale Differenzierung und Apoptose in Knorpelregeneratgeweben und arthrotischen Chondrozyten verhindert werden kann. Das Ziel dieser Arbeit besteht darin, durch Modulation des PEDF-Pathways den Knorpelzellphänotyp bei Arthrose und Knorpelreparatur in therapeutischer Hinsicht zu stabilisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Bernd Swoboda