Wechselbeziehung zwischen autophagosomaler Zymogenaktivierung und Entzündungsreaktionen bei chronischer Pankreatitis

• Antragsteller: Dr. Thomas Wartmann
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 228530019

In den vergangenen 15 Jahren wurden eine Reihe von Mutationen in Genen von Verdauungsproteasen, ihrer inaktivierenden Enzyme und Inhibitoren identifiziert, die mit chronischer Pankreatitis (CP) assoziiert sind. Diese Befunde stützen die Hypothese, dass die vorzeitige Zymogenaktivierung in der Pankreasazinuszelle eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der Pankreatitis spielt. Die Mechanismen dieses Aktivierungsprozesses, welche zu einer Azinuszellschädigung führen, sind in Modellen der akuten Pankreatitis (AP) gut charakterisiert. Für die Pathogenese der CP wird eine Nekrose-Inflammationssequenz postuliert, die über wiederholte Attacken einer AP zu Azinuszellatrophie und Fibrose führt. Die Nekrose im exokrinen Pankreas soll dabei durch aktivierte hydrolytische Enzyme, besonders Proteasen, hervorgerufen werden. Für die rezidivierende AP sind die Vorgänge des Auftretens aktiver Proteasen und ihrer Gegenspieler, vor allem die Frage nach verstärkenden oder adaptiven Prozessen, bisher nicht aufgeklärt.Obwohl die prinzipiellen Mechanismen der Zymogenaktivierung bereits bekannt sind, wurde das Autophagolysosom als entscheidendes subzelluläres Kompartiment der Aktivierung erst kürzlich eindeutig identifiziert. Wir und andere Gruppen konnten zeigen, dass im Verlauf der AP die Trypsinogenaktivierung im Autophagolysosom deutlich ausgeprägt ist. Detaillierte Untersuchungen zu den Abläufen dieses Prozesses sind Gegenstand gegenwärtiger Untersuchungen. Publizierte Resultate zur Pathogenese der experimentellen Pankreatitis verweisen auf eine Dysfunktion in der Ausprägung und Funktion der Autophagosomen und damit auf eine mögliche protektive Rolle der Autophagie. Eine gestörte Autophagie wäre damit für Prozesse entscheidend, die letztendlich zu AP und CP führen. Neueste publizierte Ergebnisse zeigen, dass die autophagosomale Zymogenaktivierung entscheidend über Signalkaskaden inflammatorischer und apoptotischer Prozesse wie dem NF(kappa)B-Signalweg reguliert werden kann. In diesem Projekt soll daher die pathophysiologische Rolle der Autophagie bei CP und insbesondere die Wechselbeziehung zwischen autophagosomaler Zymogenaktivierung und dem Inflammations-geschehen aufgeklärt werden. Dazu werden spezielle Knock-out-Mäuse genutzt. Einerseits werden Mäuse mit defektiver Initiierung der Autophagie durch ATG5- oder p62-Deletion hinsichtlich der Ausprägung einer CP untersucht. Andererseits wird die Rolle des NF(kappa)B-Signalweges für die Ausprägung der Autophagie an RelA/p65-k.-o.- und I(kappa)B(alpha)-k.-o.-Mäusen untersucht.Wir wollen Schlüsselfaktoren identifizieren, die in der Pathogenese der CP involviert sind und damit auch als potenzielle Kandidatengene für Fälle der idiopathischen CP zu testen sind. Weiterhin stellen die identifizierten Faktoren aussichtsreiche Targets für therapeutische Interventionen dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Walter Halangk (†)