Interrelationship between autophagosomal zymogen activation and the inflammation cascade in chronic pancreatitis
Final Report Abstract
Die akute Pankreatitis und die akuten Schübe einer chronischen Pankreatitis sind charakterisiert durch eine intrazelluläre Aktivierung von Zymogenen, eine Azinuszellschädigung und eine lokale und späte systemische Entzündungsreaktion. Die Interaktion dieser Prozesse ist bisher nicht aufgeklärt. ATG5-KO und RELA/p65-KO-Mäuse weisen nach repetitiver Caerulein-Hyperstimulation im Verlauf der CP im Ausmaß und biphasischen Zeitverlauf der intra-azinären Zymogenaktivierung eine im Vergleich zu WT-Stämmen sehr ähnliche Charakteristik auf. Die frühzeitige Proteaseaktivierung ist in schweren (auto)-lysosomalen Kompartimenten lokalisiert, die unabhängig von der ATG5-defizienten Autohagie erfolgt. Die späte Zymogenaktivierung findet in leichten Kompartimenten der Auto(phago)lysosomen statt. Diese wird durch Immunzellen und Entzündungsmediatoren verstärkt. Eine ATG5-Defizienz führt per se jedoch zu einer erhöhten Fragilität und Lyse dieses Kompartiments mit einer Anreicherung der aktivierten Zymogene und Cathepsin B in den löslichen Fraktionen. Eine CP über 6Wochen führt unabhängig der untersuchten KO- und WT-Mäuse zu ähnlichen Resultaten. Eine ATG5-Deletion erzeugt den Phänotyp einer atrophischen chronischen Pankreatitis mit deutlicher Schädigung der Mitochondrien, Aktivierung von Stellate-Zellen und Fibrosierung. Eine solche Ausprägung einer chronischen Pankreatitis findet man auch im experimentellen Modell der repetitiven hormonellen Hyperstimulation, was auf die besondere Rolle eines gestörten Autohagie-Fluxes als wichtiger Pathomechanismus bei Pankreatitiden hinweist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass im Verlauf der CP die intrazelluläre Entstehung aktiver pankreatischer Proteasen vor allem in leichten autophago(lysoso)malen Kompartimenten lokalisiert ist, deren Fragilität im Zeitverlauf zunimmt. Die Protease- Aktivierung in diesen Kompartimenten wird durch pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (z.B. MCP-1) verstärkt. Damit würde sich für die klinische Situation die Option eines Zeitfensters zur Therapie der Entzündung ergeben, durch die eine Verringerung der Pankreasschädigung erzielt werden kann.
Publications
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